＜Scenario case＞
50代女性、RA。MTX-IRのため、ETN、TCZ、ABT、GLMを使用したが効果不十分で、高活動性（SDAI>26）が持続している。
Biologicsのスイッチを続けてもよいが、そろそろあの薬を考慮する時期が来たか・・・
＜Clinical question＞
Tofacitinibについて勉強しよう。
＜Uptodateにて＞
Uptodateで手っ取り早く勉強します。
Treatmentof rheumatoid arthritis in adults resistant to initial biologic DMARD therapy
Tofacitinib —tofacitinibは多くのｻｲﾄｶｲﾝとgrowth factorの受容体によるｼｸﾞﾅﾙを抑制する経口JAK阻害薬。経口で5mg1日2回。tofacitinibは有効。MTX-IRの中等度・高活動性のRAに対し単剤でもMTXとの併用でも、その他のnonbiologic DMARDsとの併用としても使用できる（著者達はMTXとの併用をよく用いる）[42-48]。その他のnonbiologic DMARDsもMTXに耐用できない患者において、MTXの代替として用いることができる（？）。tofacitinibはBiologicsやAZP/Cyclosporineのようなその他の免疫抑制剤と併用で使用すべきでない。
RAにおけるtofacitinibの効果と安全性はMTX-IR、その他のconventional or biologic DMARDに
効果不十分の患者におけるいくつかのRCTで評価されている[42-47]。tofacitinibはこの薬とMTXの使用歴がない患者において単剤としてMTXと比較されてもいる[48]。以下に例を挙げる。
●tofacitinibはMTX-IRに単剤としても有効たりうる。少なくとも一つのnonbiologic or biologic DMARD（通常MTX）にIRの611例のRCTにおいて、tofacitinib単剤 (5 mg twice daily)は3ヶ月の治療後、ﾌﾟﾗｾﾎﾞと比べ活動性RAの所見・症状を有意に改善させた (ACR20は60% vs 27%)[42].
●tofacitinibはMTX単剤にIRの患者においてMTXとの併用療法としても利益が証明されている[43,44,46]；この状況においてTNF阻害薬と比べても同等に有効:
• MTX-IRの活動性RA797例の試験はMTX継続の上tofacitinib 5mg or 10mg を1日2回投与を6ヶ月併用した後、MTX＋ﾌﾟﾗｾﾎﾞと比べ有意に大きな利益をもたらした (ACR20は52% and 62% vs 25%)[44]. 6ヶ月後、tofacitinibで治療された患者はHAQ-DIの改善 (–0.4 and -0.54 vs -0.15)とX線上の骨破壊の進行が小さかった。製造会社が臨床的な使用に推奨している5mg1日2回を投与された患者ではX線変化は有意差に到達しなかったが。
• MTX-IRの活動性RA717例を対象としたRCTにおいて、tofacitinib (5 mg twice daily)とADA(40 mg皮下注2週間毎)は6ヶ月の治療後、ﾌﾟﾗｾﾎﾞと比べ同等に有意な利益を示した (ACR20は52% and 47% vs 28%) [43].
●tofacitinibはTNF-i-IRの患者においても有効性を示した。MTX+TNFi-IRの399例を対象としたRCTにおいてtofacitinib (5 or 10 mg twice daily) のMTXへの追加はﾌﾟﾗｾﾎﾞ＋MTXに比べ3か月後に有意な改善率(ACR20は42 and 48% vs 24%)、および身体機能障害の程度の有意に大きな改善を示した (HAQ-DI -0.43 and -0.46 versus -0.18)[45].
tofacitinibの相対的な安全性は一般的にbiologic DMARDsと同等のようだ。感染症のリスクと肝機能障害の増加；臨床上さらに注意を要する懸念として好中球減少、ﾘﾝﾊﾟ球減少、おそらくCr上昇がある[42,43,49-51]。消化管穿孔も報告されている。帯状疱疹のリスクがﾌﾟﾗｾﾎﾞとADAで治療された患者と高いことが報告された。
tofacitinibの相対的な安全性はtofacitinibのRCTと長期延長試験解析で評価され、この薬に暴露された4789例、8460人年を対象とした[35]。重症感染症の頻度は100人年で3.09ｲﾍﾞﾝﾄ (95% CI 2.73-3.49)。時に応じて安定していた; 全ての死因による死亡率は100人年あたり0.30ｲﾍﾞﾝﾄ(95% CI 0.20-0.44)。これらのｲﾍﾞﾝﾄ発生率はbiologic DMARDsを投与中のRA患者において報告されたものと同等。tofacitinib投与による重症感染症のリスク増加に関連する独立した危険因子は年齢、ｽﾃﾛｲﾄﾞ、糖尿病、ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂの投与量、ﾘﾝﾊﾟ球数<500/m3．もしﾘﾝﾊﾟ球がこのﾚﾍﾞﾙより下がったらtofacitinibを中止すべきだ。
帯状疱疹は試験＋延長試験の患者 (239例)の5%に発生する; 帯状疱疹のﾘｽｸはﾌﾟﾗｾﾎﾞを投与中の患者と比べ有意に増加する (発生率4.4/100人年, 95% CI 3.8-4.9)[52]。多数のﾃﾞﾙﾏﾄｰﾑをおかしたのは1例のみ。臓器播種や死亡はなかった。ﾄﾌｧｼﾁﾆﾌﾞの使用に伴って帯状疱疹のﾘｽｸ上昇に関連した唯一独立した因子は年齢とｱｼﾞｱの試験の参加者。可能であればtofacitinib開始前のZostavaxのﾜｸﾁﾈｰｼｮﾝを提案する。
tofacitinibにMTXを併用する必要性は分からない。RCTでは確立されていない。併用療法が単剤よりも優れている科を決定するための試験が進行中である。
＜Uptodateの孫引き＞
まずは初期のNEJM2012の2本の論文です。Oral soloはDMARD-IRを対象にtofacitinibへの切り替え、Oral standardはMTX-IRを対象にMTX+tofacitinib併用を評価したものです。
42
Placebo-controlledtrial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis.
Fleischmann R, etal; ORAL Solo Investigators
N Engl J Med. 2012Aug;367(6):495-507.
BACKGROUND:Tofacitinib (CP-690,550)は新しい経口Janus kinase阻害薬であり、RAのための分子標的の免疫促進剤＋疾患修復療法として開発された。
METHODS: このﾌﾟﾗｾﾎﾞ比較のﾊﾟﾗﾚﾙ･ｸﾞﾙｰﾌﾟの6ヶ月間の第3相試験において、611例がtofacitinib 5mg1日2回、10mg1日2回、ﾌﾟﾗｾﾎﾞ3ヶ月後のtofacitinib 5mg1日2回、10mg1日2回に4:4:1:1に割り付けられた。3ヶ月後に評価されたprimary end pointsはACR20の%、HAQ-DIｽｺｱ(0~3の範囲で高いほど高度の身体障害を表す)の変化、DAS28-4ESR(0~9.4の範囲で高いほど高活動性を表す)<2.6の割合。
RESULTS: 3ヶ月の時点でtofacitinib群はﾌﾟﾗｾﾎﾞ群よりも高い割合でACR20を達成した (5mg群59.8%、10mg群65.7% vs. ﾌﾟﾗｾﾎﾞ群26.7%, ともにP<0.001)。ﾍﾞｰｽﾗｲﾝからのHAQ-DIの改善はtofacitinib 5mg群、10mg群においてﾌﾟﾗｾﾎﾞよりも高かった (-0.50 and -0.57points, vs. -0.19 points; P<0.001)。DAS28-4(ESR)<2.6の割合はﾌﾟﾗｾﾎﾞに比べtofacitinibで有意に高くはなかった (5.6% and 8.7% in the 5-mg and10-mg tofacitinib groups, respectively, and 4.4% with placebo; P=0.62 andP=0.10 for the two comparisons)。重症感染症がtofacitinib投与中の6例に起きた。ｺﾓﾝな有害事象は頭痛と上気道感染。tofacitinibの治療はLDL-cholesterolの上昇と好中球数の減少に関連した。
CONCLUSIONS: 活動性RAの患者ではtofacitinib単剤はRAのｻｲﾝ･症状の改善に関連し、身体機能に関連した。 (Funded by Pfizer;ORAL Solo ClinicalTrials.gov number, NCT00814307.).
※（追記・まとめ）ORAL soloの対象はDMARD-IR；活動性RA (6/6/28 or CRP7)；一つ以上のnonbiologic or biologic DMARD-IR、または副作用中止；DMARDを中止していること（tofacitinibのAdd-onではなく単剤での評価；なのでSoloなのですね）；投与量を変えない抗マラリア剤、PSL10mg以下は許可。
43
Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis.
van Vollenhoven RF,et al; ORAL Standard Investigators
N Engl J Med. 2012Aug;367(6):508-19.
BACKGROUND:Tofacitinib (CP-690,550)はRA治療のために調査された新しいJanus kinase阻害薬。
METHODS: 12ヶ月の第3相試験において、MTXのstable doseを投与中の717例がtofacitinib 5 mg2回、10 mg2回、ADA 40 mg 2週間毎, or ﾌﾟﾗｾﾎﾞにランダム割り付けされた。3ヶ月後、ﾍﾞｰｽﾗｲﾝよりSJC、TJCで20%の減少を達成しなかったﾌﾟﾗｾﾎﾞ群の患者は盲検を維持した状態でtofacitinib 5mg or10mg1日2回にｽｲｯﾁされた; 6ヶ月後、ﾌﾟﾗｾﾎﾞ群の全ての患者が盲検下のままtofacitinibにｽｲｯﾁした。3つのprimary outcome measureは6ヶ月後のACR 20; HAQ-DIのﾍﾞｰｽﾗｲﾝから3ヶ月後の変化(0~3の範囲で高いほど高度の身体障害を表す)の変化、DAS28-4ESR(0~9.4の範囲で高いほど高活動性を表す)<2.6の割合。
RESULTS: 6ヶ月後、ACR 20を達成したのはtofacitinib 5 mg or10 mg (51.5% and 52.6%)を内服していた患者とADAを投与されていた患者において(47.2%)、ﾌﾟﾗｾﾎﾞ群と比較し(28.3%)高かった (P<0.001 for all comparisons).3ヶ月後のHAQ-DIｽｺｱでもより大きな減少が診られ、6ヶ月後のDAS28-4[ESR]<2.6の割合もﾌﾟﾗｾﾎﾞ群に比べ高かった。ﾌﾟﾗｾﾎﾞに比べtofacitinibにおいて有害事象は多かった。tofacitinib10mg群で肺結核が2例発生した。tofacitinibはLDL+HDL cholesterolの上昇と好中球の減少に関連した。
CONCLUSIONS: MTXを内服中のRA患者においてtofacitinibの効果はﾌﾟﾗｾﾎﾞに比べ有意に優れておりADAよりも数的に同等であった
(Funded by Pfizer; ORAL StandardClinicalTrials.gov number, NCT00853385.).
※ORAL standardの対象はMTX-IR；活動性RA (6/6/28 or CRP7) ;MTX7.5-25mg/wに不十分な反応を示す患者です。そういうMTX-IRの患者にAdd-onの併用療法を評価した試験です。過去のBiologicsと同様に、MTX-IRを対象に介入するという点で、Standardな使い方を評価するための試験なのですね）。
→6ヶ月後のACR20は5mg2回で51.5%、ADA47.2%、ﾌﾟﾗｾﾎﾞ28.3% (P<0.001)とADAと同等。
