AURORA-2 (AURORA-1の延長2年）

AURORA-2

Safety and Efficacy of Long‐Term Voclosporin Treatment for Lupus Nephritis in the Phase 3 AURORA 2 Clinical Trial - Saxena - 2024 - Arthritis & Rheumatology - Wiley Online Library

Intro-Method -Result

AURORA1の1年間の盲検をさらに2年延長して、長期の安全性とtolerbilityをみようとしたRCT (placeboというかコントロール群もさらに2年、合計3年もプラセボを継続)。

AURORA1の357例のうち255例がAURORA2に登録された。Voc116vs コントロール群100

このうち最後までAURORA2を完遂できたのが101vs85

原則としてAURORA1の最後に使用されていた投与量を継続としたので、大多数（78.4%vs90.0%）がAURORA2の開始時には23.7mg1日2回を内服していた。AURORA2の最終日にはVOCの49.1%vsコントロールの64%が同じ量を継続できた。

Safety

VOCは3年間よく耐用され、新たな安全性シグナルは検出されず。AEsも86.2% vs 80%。seriousAEsも18.1% vs 23%。AEプロフィールもAURORA1と同様であったが、1年毎で見るとAE頻度は減っていった。AEの86% vs 81.3%はmild-moderateだった。治験薬中止は9.5% vs 17%とむしろコントロール群で多し。

感染症が最もコモンで、69.8% vs 72%；重症感染症は12.9% vs 17%；SARS-CoV-2感染も7人vs12人；このうちseriousは5人 vs 2人。

医師報告に基づくGFR減少が10.3% vs 5.0%；高血圧が8.6% vs 7.0%；降圧薬が2.6% vs 10%で開始された。

死亡は4人 vs 4人

Renal function by eGFR

平均補正eGFRは、両治療群とも試験期間中、正常範囲で安定しており、3年間の治療期間中、群間で統計学的な差はなかった。

AURORA 1試験（Voc群：0.86mg/mg、Control群：1.47mg/mg）で治療開始1年目に達成された平均UPCRの減少は、AURORA 2試験期間中も両群で維持された。MMRM解析では、36ヵ月目を除くすべての時点で、baselineからのUPCRの減少が対照群と比較してVoc群で有意に大きかったことが確認された。安全性追跡調査時の平均UPCRはVoc群で0.78mg/mg、Control群で1.47mg/mgであった（図3A）。全体として、UPCRがbaselineから50％以上減少し、UPCRが0.5mg/mg以下になった患者の割合は、12ヵ月目と18ヵ月目まで増加し、全治療期間にわたって維持された。

Voc投与群では、ほぼすべての時点でCRRとPRRが対照群と比較して有意に改善した。AURORA2終了時（36ヵ月目）には、Control群よりもVoc群の方がCRRを達成した患者が多く（50.9％対39.0％；OR 1.74；95％CI 1.00-3.03）、その主な要因はUPCR≦0.5mg/mgの蛋白尿減少を達成したことであった（54.3％対43.0％；OR 1.66；95％CI 0.00-3.03）。5mg/mg（54.3％対43.0％；OR1.66；95％CI0.96-2.88）、PRR（74.1％対69.0％；OR1.39；95％CI0.75-2.58）を達成した（表3；補足表S10、http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.42657).36ヵ月目のデータがない患者を対象としたLOCF解析では、Voc群17例中12例（70.6％）、Control群13例中5例（38.5％）が最終UPCR測定値に基づいてbaselineから50％以上のUPCR低下を達成した。

全体として、Control群よりもVoc群で有意に多くの患者が良好な腎転帰を得た（66.4％ vs 54.0％；OR 0.56；95％CI 0.32-0.99）。すなわち、盲検化されたCECの判定によると、UPCRが0.7mg/mg以下で十分な奏効を示し、その後の腎フレアがなかった。十分な効果が得られた患者（Voc群101例、Control群73例）のうち、腎フレアを経験した割合は両群とも同程度であった。腎臓以外のフレアーも3年間の治療期間を通じて各群で同様であった（表3）。

2023 EULAR recommendationsー個々の推奨8-12ー

 2023 EULAR recommendationsー個々の推奨8-12ー

ref) 2023 EULAR recommendations for SLE

EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update - PubMed (nih.gov)

この度はいよいよ腎炎を読み進めていきます。1-7よりも読み応えがありました。個人的にはSGLT-2阻害薬にコメントされていた点が印象的でした。

8. Patients with active proliferative lupus nephritis should receive low-dose (EuroLupus) intravenous cyclophosphamide (1a/A) or mycophenolate (1a/A) and glucocorticoids (pulses of intravenous methylprednisolone followed by lower oral doses); combination therapy with belimumab (either with cyclophosphamide or mycophenolate (1b/A)) or calcineurin inhibitors (especially voclosporin or tacrolimus, combined with mycophenolate, 1b/A) should be considered.活動性の増殖性腎炎は低用量(EuroLupus)のIVCYC (1a/A) またはMMF(1a/A)にGC(mPSLパルス後、より低用量の経口GC)の治療を受けるべき; belimumab (either with CYC or MMF (1b/A)) や CNI (特にMMFと併用されたvoclosporinやtacrolimus, 1b/A)との併用療法を考慮に入れるべき。

The recommendation regarding treatment of active LN received the highest attention, in light of the recent approvals of belimumab and voclosporin. Discussions revolved mainly around the position of these drugs in the therapeutic algorithm of LN, that is whether they should be used upfront in an early combination therapy with standard-of-care (SoC, low-dose CYC⁶² or mycophenolate in combination with GC, see online supplemental table 1 for usual drug doses in SLE), or whether they should be reserved for non-responding or relapsing disease. In this regard, deliberations towards the formulation of this recommendation focused on the following facts: (1) LN is by default severe disease, accompanied by increased morbidity and mortality, and leading to gradual nephron loss and chronic kidney disease (CKD),⁶³ (2) rates of complete response at 1–2 years with SoC therapy (ie, control arms) in recent clinical trials (including the phase 3 trials of belimumab and voclosporin, respectively)^{64 65} are consistently low, in the range of 20%–30%, and (3) both belimumab and voclosporin based on their RCTs have been approved for all patients with active LN, meaning that all patients can potentially receive them, including as first line. Of note, in a post-hoc analysis of the BLISS-LN, belimumab in combination with SoC was found to reduce the risk for flares by 55% compared with SoC alone, and preserve glomerular filtration rate (GFR) better than SoC.^{66 67} To this end, the possibility for a universal recommendation of early combination therapy aiming to increase renal response rates was intensively discussed among panellists. 活動性LNの治療に関する推奨は最近承認されたbelimumabとvoclosporinに光が当たり、最も高い注目を受けた。議論は主にLNの治療アルゴリズムにおけるこれらの薬剤の位置づけについて多岐にわたった。つまりこれらの治療法が早期のコンビネーション治療として最初に用いるのか、あるいは治療抵抗性や再発例に温存すべきであるのかについてだ。この点でこの推奨に対する討議が以下の事実にフォーカスされた：①LNは規定では重症の病態であり、合併症と死亡率の増加に関連する。ネフロンが徐々に減少しCKDに至る。➁最近の臨床試験（belimumab、voclosporinのphase3を含む）においても、SoC（つまり、control arm）による1－2年の完全反応率は20-30%と一貫して低い。③belimumab、voclosporinともRCTの結果に基づいて活動性LNの患者すべてに承認された。これはすべての患者が1st lineとしてそれらの治療を受ける可能性があるということである。とくにBLISS-LNのpost-hoc解析ではBelimumabとSoCを併用すればSoC単独と比べ再発を55%減らすこと、SoCと比べeGFRをよく温存する事が分かった。この目的で腎反応を増加させるために世界的な早期の併用療法はパネリストの間で積極的に議論された。

Counterarguments included the high cost of these therapies and the potential of overtreating some patients who would respond to treatment with mycophenolate or low-dose intravenous CYC alone, as well as respective cost or risk considerations, particularly relevant for long-term use of a CNI. Indeed, some patients with LN present with clinically and histologically milder disease, while others with risk factors for progression to end-stage kidney disease; at present, it is unclear which patients will benefit more from early combination therapies. 反論としてこれらの治療のコストが高いこととMMF oｒlow-dose IVCYに反応するであろう患者に対するovertreatmentの可能性の指摘があった。個々のコストとリスクの考慮、特にCNIの長期使用に関連するもの。確かに臨床的に組織学的に軽症で発症する患者もおり、その一方でその他のESRDの危険因子を有する者もいる。現在のところどの患者が早期の併用療法の利益を得るかについてはわかっていない。

Of note, recent real-life studies have reported higher response rates with SoC, compared with rates reported in RCTs.^{68 69} Based on all the above, it was proposed that early combination therapy ‘should be considered’ in all adult patients with active LN, emphasising the fact that treating physicians have the option to decide if and when combination therapy should be used. In the case of CNIs, combination refers to voclosporin as well as tacrolimus (TAC), since the current SLR confirmed the superiority of TAC+mycophenolate over SoC (mainly high-dose CYC), although based on evidence exclusively from Asian populations.⁷⁰

特に最近のreal-lifeの研究はRCTに比べSoCの高い反応率を示している。上述のすべての事に基づき、早期の併用療法が活動性LNの全ての成人患者において「考慮されるべき」であることが提案された。治療医が併用療法を用いるべきか、そしていつ用いるべきかを強調して。CNIについてはTacはもちろんVocの併用を言及している。現在のSLRはTac＋MMFよりもSoC（主に高用量IVCYではあるが）の優越性を確認した。アジア人からのエビデンスに限られるが。Additional points regarding the recommendation for LN warrant further clarification: first, no distinction between LN histological classes is made in the recommendation. It should be noted that neither belimumab nor voclosporin induced higher renal response rates versus placebo in a post-hoc RCT analysis of the small subgroup of patients with class V LN.^{66 71} Nevertheless, patients with pure class V were underrepresented in these trials (less than 20%), and also there were fewer flares with belimumab in the pure V subgroup.LN推奨のさらなるポイントはさらなる分類の正当化する：最初にLNの組織型における区別が推奨ではなされていない。BelimumabもVocも少ない患者群であった5型のPost-hoc解析においてplaceboに比べより高い腎反応を得られなかった。にもかかわらず純粋な5型はこれらの試験では過小に評価されている（<20%）。 Collectively, the Task Force opined that more data are needed to decide on the optimal treatment of class V LN; to provide a succinct message, it was elected that the statement considers patients with any class of LN that needs treatment. Of note, the recommended proteinuria cut-off for immunosuppressive treatment in class V LN remains 1 g/day, as per the 2019 EULAR/ERA-EDTA recommendations.⁷² Second, the secondary analysis of the BLISS-LN trial found that belimumab was more efficacious in patients with baseline proteinuria below 3 g/day.⁶⁶ Third, voclosporin provided a rapid reduction in proteinuria, which may be preferable in patients with a high baseline urine protein in the nephrotic range.⁶⁵ Fourth, in AURORA-1, patients with baseline GFR<45 mL/min were excluded, thus the safety of voclosporin in patients with a low baseline GFR (30–45 mL/min) is as yet unclear. The final decision for the treatment of active LN should depend on the individual patient characteristics as outlined above (histological class, baseline GFR, proteinuria), presence of extrarenal manifestations, comorbidities, risk for toxicity, access to drugs and cost issues, and patient preferences. If a combination therapy is not opted for in patients with treatment-naïve LN, add-on treatment with belimumab or voclosporin should be considered in patients with inadequate response by 3–6 months, or those who flare. In these cases, physicians should consider to acquire expert consultation. 選択的に委員会は5型の治療を決定するためにはさらなるデータが必要であると述べた；簡潔なメッセージを提供するためにステートメントは治療を要する任意のクラスの患者を考える事を選択した。とくに2019 EULAR/ERA-EDTA推奨で言われたように5型の推奨される治療閾値は1gのままだ。次にBLISS-LNの二次解析によってbelimumabはベースラインの尿蛋白<3gの患者においてより有効であることが分かった。3番目にVocは尿蛋白の急速な減少をもたらし、Nephrotic rangeの高い尿蛋白の患者には好まれるかもしれない。4番目にAURORA-1はeGFR<45の患者は除外されており、eGFR30-45の患者における安全性はいまだにわかっていない。活動性LNの治療のための最後の決定は上述の個々の患者の特徴（組織、eGFR、尿蛋白）、腎外症状、併存疾患、毒性のリスク、薬剤へのアクセスとコストの問題、患者の好みによって決められるべきである。併用療法が無治療の患者に向けられない場合、追加のbelimumabやVocを3-6か月の治療で反応しない患者や再発する患者には考慮されるべき。これらのケースでは医師は専門医のコンサルテーションを考慮すべき。

Regarding dosing of GC, pulses of intravenous MP (eg, 250–1000 mg for 1–3 days) are recommended as part of the initial (or ‘remission induction’) regimen, unless there are major safety concerns (eg, infection). For oral therapy, large controlled trials comparing different GC regimens have not been performed in LN. The 2019 EULAR/ERA-EDTA recommendations endorsed a lower dose GC regimen for initial therapy compared with traditional practices (starting dose 0.3–0.5 mg/kg/day and 20 mg/day for proliferative classes and class V, respectively), though acknowledging that this was not based on high-quality data.⁷³ In the current version of recommendations, the principle for lower cumulative GC exposure was maintained. Importantly, belimumab demonstrated superior GC-sparing potential than SoC in the BLISS-LN study, while the AURORA study of voclosporin used significantly lower GC doses than earlier studies (20–25 mg/day starting oral prednisone rapidly tapered to 5 mg by 12 weeks), lending further support to their use in LN. A recommended GC initial dose and tapering strategy is shown in online supplemental table 1. GC投与量については静注mPSL(250-1000mg,for1-3days)が初期治療（または寛解導入療法）の一部として推奨される。感染症のような主要な安全性の懸念がない限り。経口治療として異なるGCのレジメンを比較した大きな比較試験はLNは存在しない。2019EULAR/ERA-EDTA推奨は従来のプラクティスに比べより少ないGCレジメンを初期治療として支持した（増殖型には0.3-0.5mg/kg、5型には20mg/d）。これが質の高い研究に基づくことを認めている。現在の推奨ではより低い累積GC暴露量の方針が維持されている。重要なことはBelimumabはSoCに比べGC-sparingの効果が優れている事が示されている。一方のVocのAURORAは従来の試験に比べ有意に少ない量のGCを用いており、その使用をさらに支持する（20-25mg/dで開始し12wkで5㎎にする）。推奨されるGCの初期投与量と減量方針はonline supplemental table 1に示されている。The overall agreement for this recommendation was 92.8%, with a mean (SD) LoA of 9.36 (1.06). TMAがLNの組織の20%までに見られ、特にaPLの存在に関連し、予後不良に関連する。ステートメントで言及はされていないが、TMA-LNの治療選択は議論された。高い質の研究はなかったが。抗凝固療法に加え、補体関連TMAで有効である補体蛋白のC5に対するモノクローナル抗体、eculizumabのエビデンスが出現してきている。組織学的にTMAを有するLN患者において。

Thrombotic microangiopathy (TMA) may be evident in up to 20% of LN biopsies, particularly in the presence of aPL, and is associated with an adverse impact on prognosis. Although not mentioned in the statement, treatment options in TMA-LN were discussed, even though high-quality data are lacking. In addition to anticoagulation therapy,⁷⁴ there is emerging evidence for the use of eculizumab, a monoclonal antibody against complement protein C5 which is efficacious in cases of complement-mediated TMA, for patients with LN and histological evidence of TMA.⁷⁵

9. Following renal response, treatment of LN should continue for at least 3 years (2b/B); patients initially treated with mycophenolate alone or in combination with belimumab or a calcineurin inhibitor should remain on these drugs (1a/A), whereas mycophenolate or azathioprine should replace cyclophosphamide for those initially treated with cyclophosphamide alone (1a/A) or in combination with belimumab (1a/A).腎反応に次いで、LNの治療は少なくとも3年は続けるべき(2bB)；MMF単独、あるいはbelimumabまたはCNIで治療された患者はこれｒな治療を継続すべき(1a/A)。MMFやAZはCY単独(1a/A)またはCY+Belimumab(1a/A)で初期治療された患者においてCYにとって代わるべき。

Following the choice of initial treatment, renal response should be monitored according to the 2019 EULAR/ERA-EDTA targets (reduction in proteinuria ≥25% and 50% at 3 and 6 months, respectively, and below 500–700 mg/day at 12 months, all with GFR within 10% from baseline). These therapeutic goals have now been validated.⁷⁶ Provided that response is achieved, subsequent (or ‘maintenance’) therapy should depend on the initial regimen. If the initial regimen included mycophenolate (either monotherapy or in combination with belimumab or voclosporin), then the same regimen should continue for at least 3 years; on the other hand, if low-dose CYC had been initially used, alone or in combination with belimumab, it should be replaced by mycophenolate or AZA while belimumab should be continued (if used initially).初期治療の選択についで腎反応は２０１９EULAR/ERA-EDTAの目標（尿蛋白は3か月で25%以上、6か月で50%以上の改善、12か月後は500-700mg/d以下。いずれの場合もGFRはbaselineから10%以内の低下に留まること）。これらの治療ゴールは現在妥当性が示されている。腎反応が得られた場合、続く維持療法は初期レジメンに従うべき。もし初期治療がＭＭＦを含んでいたのであれば（単剤でもbelimumab、Vocとの併用であっても）、同じレジメンを少なくとも3年続ける；一方でlow-dose CYCで初期に治療されていたのであれば、単剤であってもbelimumabとの併用であっても、MMF oｒＡＺに変更されるべき。Belimumabは継続されるべき（初期で使用されていたのであれば）。

Duration of immunosuppressive therapy was also intensively discussed. Immunosuppressive treatment in LN, particularly in proliferative classes, should continue for at least 3 years.⁷⁷ Of note, in case of initial therapy with mycophenolate/CNI combination, there is a concern regarding the duration of therapy, as long-term use of ‘legacy’ CNIs (tacrolimus, cyclosporine A) has been associated with nephrotoxicity and GFR decline. Several Asian RCTs have investigated CNI combination therapy as remission induction, but not as a long-term maintenance therapy.^{78 79} In this regard, it is reassuring that the long-term AURORA-2 study extending to 3 years use of voclosporin/mycophenolate combination recently reported stable levels of GFR throughout the 3-year period.⁸⁰ 免疫抑制療法の期間も積極的に議論された。LNの免疫抑制療法は特に増殖性腎炎であれば少なくとも3年は続けられるべき。とくにMMF＋CNIの併用でt量されあ患者では治療期間について懸念がある。長期の遺産的CNI(tacrolimus、cyclosporinA)は腎毒性とGFR低下に関連するため。いくつかのアジアのRCTはCNI併用療法を寛解導入で用い、長期の維持療法では用いていない。この点、AURORA-2の3年までの延長試験ではVoc+MMFとの併用が3年間を通してGFRを維持したと最近報告された。This recommendation was agreed on by 96.4% of participants and mean (SD) LoA was 9.56 (0.81).

10. In patients at high risk for kidney failure (defined as reduced glomerular filtration rate, histological presence of cellular crescents or fibrinoid necrosis, or severe interstitial inflammation), high-dose (National Institutes of Health regimen) intravenous cyclophosphamide (1a/A) in combination with pulse intravenous methylprednisolone can be considered.腎不全のハイリスク患者（GFR、細胞性or線維性半月or重症の間質炎）では、高用量のIVCY（NIHレジメン）をmPSLパルス療法と組み合わせて用いることを考慮してもよい。A subset of patients with LN present with baseline clinical and histological characteristics associated with an adverse long-term prognosis. Such patients can still be treated as in recommendation nr. 9, but it should be noted that patients with such characteristics are underrepresented or excluded in all recent trials in LN (eg, the BLISS-LN and AURORA-1 excluded patients with GFR<30 and ≤ 45 mL/min/1.73 m², respectively). Thus, the relative efficacy of these regimens in patients at high risk for kidney failure is currently unclear. A small (32 patients) post hoc analysis of the Aspreva Lupus Management Study found similar response rates (proteinuria and serum creatinine) between mycophenolate and high-dose intravenous CYC.⁸¹Thus, for patients presenting with impaired kidney function or histological evidence of crescentic glomerulonephritis and/or severe interstitial inflammation, the traditional high-dose intravenous CYC regimen (0.5–0.75 g/m²monthly for 6 months) can also be considered, since it is the most extensively studied therapeutic regimen in severe LN, in the early studies from the NIH. Importantly, this recommendation received 100% agreement among Task Force members, and a mean (SD) LoA of 9.57 (0.86). LNの一部は長期予後が良くない事と関連するbaselineの臨床的、組織学的特徴を伴って発症する。そのような患者では推奨No.9に記載されているように治療できるが、そのような特徴を有する患者はエビデンスが不十分であるか最近のＬＮの全ての臨床試験で除外されている（例えばBLISS-LNやAURORA-1はGFR<30and≤45の患者を除外した）。このようにハイリスクの患者において相対的にこれらのレジメンの効果があるかどうかは分かっていない。ＡＬＭＳ研究の小さなpost-hoc解析（n=32）ではMMFと高用量IVCYとの間で同様の反応率（尿蛋白とCr）を示した。このように腎機能障害のある患者や組織学的に半月体系聖性腎炎and/or重症の間質炎がある患者ではtraditionalな高用量のIVCYCレジメン(0.5-0.75g/m2/月×6か月)を考慮してもよい。重症LNで最も広範囲に研究された治療レジメンであるため（NIHからの早期の研究）。大切なことに、この推奨は委員会のメンバーで100%の同意が得られLoAも9.57(0.86)であった。

11. In patients with SLE achieving sustained remission, gradual tapering of treatment should be considered, with withdrawal of glucocorticoids first (2a/B).持続寛解を達成したSLE患者では治療の漸減を考慮すべき。まず最初はステロイドの中止から(2a/B)。

The possibility of tapering immunosuppressive treatment in patients with SLE with quiescent disease was a specific research question for the SLR, and concerned GC, immunosuppressive drugs (conventional and biological), and finally, HCQ (in this sequence). Regarding GC, a meta-analysis calculated a 24% pooled incidence of SLE flares following GC discontinuation, but relative risk for major flares was not increased compared with patients who continued GC.⁸² In an investigator-initiated study from France, discontinuation of prednisone in patients who had clinically quiescent disease for more than 1 year and received stable 5 mg/day proved inferior to continuation of the same dose, in terms of risk of disease flares.⁸³ Caveats of this study were discussed between Task Force members, mainly the abrupt discontinuation of prednisone and the fact that biological agents like belimumab were not received by any patient. It was decided that these limitations, together with observational studies that have shown no increased risk of flares with gradual tapering of GC to complete withdrawal^{84 85} and the detrimental effects of long-term GC use, allow for a recommendation that gradual GC tapering to discontinuation should be attempted in SLE, in line with current recommendation 2.安定したSLE患者の免疫抑制療法を漸減する可能性はSLRの特別なリサーチクエスチョンであり、GC、免疫抑制剤(conventionalとbiological)、最終的にHCQ（この順で）が関係した。フランスで医師主導研究において>1年の間PSN 5mg/dで臨床的に安定している患者においてPSNを中止する事は、同じ量を継続する場合に比べ再燃という点において劣っていることが分かった。この研究の注意事項が委員会の間で議論された。主にPSNの突然の中止とbelimumabのような生物製剤を投与されていた患者はいなかった。これらのlimitationのため、またGCを徐々に漸減して完全に中止するという観察研究の結果、長期GCの有害事象も加味して、GCを徐々に減量して中止することをSLEで試みるべきである、という推奨が可能であると判断された。これは現在の推奨2とも沿ったものだ。

Regarding immunosuppressive agents, a second investigator-initiated RCT (Weaning of Immunosuppression in Lupus, WIN-LUPUS) tested whether withdrawal of mycophenolate or AZA after 2–3 years of therapy in LN would be non-inferior to continuation for the occurrence of renal relapses. The study failed to show non-inferiority, as patients in the discontinuation group had more relapses of LN and more extrarenal flares.⁷⁷ On the contrary, similar to GC, uncontrolled observational studies have reported successful withdrawal of immunosuppressive therapy in LN. Of note, the total duration of therapy as well as of remission prior to discontinuation of immunosuppressive drugs are particularly important in the LN setting^{86 87}; patients should have received at least 3–5 years of therapy and be in remission for at least 2 years before withdrawal can be attempted. Prior to withdrawal, tapering should be undertaken very gradually. A repeat kidney biopsy-guided decision for therapy withdrawal in patients in clinical remission, in order to assess for residual histological activity predictive of a subsequent flare, is supported by recent observational studies and could be considered, although this has not been formally tested in a RCT.^{88 89}

免疫抑制剤については2つ目の医師主導試験のRCT(Weaning of Immunosuppression in Lupus, WIN-LUPUS)がLN治療を2－3年行った後にMMFやAZを中止することが継続した場合と比べて腎再燃の発生に比べ劣っていないかを検証した。この研究は中止群でLNの再燃、腎外の再燃が増えたため、非劣性を示すことはできなかった。一方、GCと同様に比較試験でない観察研究がLNの免疫抑制剤の中止が上手くいくことを報告している。特に治療期間の長さ、IS中止までの寛解の持続期間がLNでは重要である；中止を試みられるのであれば、その前に患者は少なくとも3－5年の治療を受け、2年以上寛解している必要がある。中止の前に緩徐に減量されるべき。臨床的に寛解している患者において、再燃を予測する組織学的活動性の残存を調査する目的で繰り返しの腎生検でガイドされた治療中止の決定は最近の観察研究で支持されており、考慮されてもよい。ただしこの方法はRCTでテストされていない。Contrary to GC and immunosuppressive drugs, HCQ should not be discontinued in patients with SLE in the absence of unacceptable side-effects; in addition to its multiple benefits including survival,⁹⁰ the SLR concluded that HCQ discontinuation is associated with increased risk for flares (data from observational studies).^91–93 Additionally, HCQ therapy is a protective factor against disease relapse in patients discontinuing GC or immunosuppressive agents.^{86 94} Although complete discontinuation is discouraged (with the exception of adverse effects), data on tapering/dose reduction are equivocal^{91 92}; thus, a decision for HCQ dose reduction in patients in remission should be taken on an individualised basis.GCとISとは異なりHCQはSLE患者で中止すべきではない。容認できない副作用がない限り；生存を含む多くの利益に加え、SLRはHCQ中止は再燃リスクの増加に関連していると結論づけた（観察研究からのデータ）。加えてHCQはGCやISを中止した患者において疾患の再燃に対し保護的である。完全な中止は進められないが（副作用の場合を除き）、HCQ漸減・中止のデータはequivocalである。このように寛解状態にある患者においてHCQの投与量の減量を決定することは個々の状況に応じて決定されるべき。

Importantly, the statement on tapering treatment in quiescent SLE received the highest LoA between members, 100%, and mean (SD) LoA 9.89 (0.38).

12. SLE associated with thrombotic antiphospholipid syndrome (APS) should be managed with long-term vitamin K antagonists after the first arterial or unprovoked venous thrombotic event (1b/B); low-dose aspirin (75–100 mg/day) should be considered in patients with SLE/without APS with high-risk aPL profile (2a/B).血栓性APSを合併したSLEは長期のビタミンK阻害薬で管理されるべき。最初の動脈性or誘因のない静脈血栓症の後に(1b/B)；ハイリスクのaPLプロフィールを有するSLE患者ではAPSを合併していなくても低用量アスピリン(75-100 mg/d)での治療を考慮されるべき(2a/B)。

Patients with SLE with concomitant APS represent a challenging endotype of the lupus spectrum. To this end, although EULAR has published specific recommendations for the management of APS in 2019,⁹⁵ it was decided that the significance of SLE-APS merits a specific question for the SLR. Management of definite SLE-aPL/APS should follow the same principles of therapy as primary APS, including the long-term use of vitamin K antagonists in patients with unprovoked venous and those with arterial thrombotic events.⁹⁵ After the first RCT on novel direct oral anticoagulants (DOACs) in APS (Trial of Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome trial), based on which the 2019 EULAR recommendations for the management of APS recommended against their use in patients with triple aPL positivity or prior arterial thrombosis, three additional RCTs compared vitamin K antagonists versus DOACs in patients with thrombotic APS.⁹⁵ A recent meta-analysis of these trials showed that DOAC use was associated with increased risk of subsequent arterial thrombotic events (OR: 5.43), especially stroke (OR: 10.74), and the composite of arterial or venous thrombotic events (OR: 4.46).⁹⁶ In patients who have not experienced a thrombotic event, primary prophylaxis with low-dose aspirin should be considered in those with a high risk aPL profile, defined as lupus anticoagulant positivity, or double (any combination of lupus anticoagulant, anticardiolipin antibodies or anti-beta2glycoprotein I antibodies) or triple aPL (all three aPL). APS合併のSLE患者はループスのスペクトラムの中で難しいエンドタイプである。この管理においてEULARは2019年にAPS管理に特化した推奨を出版したが、SLE-APSの重要性はSLRの特異的な質問に値すると決定された。SLEのAPSの管理は原発性APSとして同じ治療方針に従うべき。これには誘因のない静脈血栓症と動脈血栓症の患者における長期のビタミンK阻害薬を含まれる。ＡＰＳにおけるDOACsに関する最初のＲＣＴ(Trial of Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome trial)の後、これに基づいてAPS管理の2019EULAR推奨がtriple aPL+や過去の動脈血栓を有する患者にDOACsを使用しないよう推奨したが、そのRCTの後、3つのRCTが血栓性APSにおいてビタミンK阻害薬とDOACsを比較した。最近のメタ解析はDOACの使用はその後に起きる動脈血栓性イベント(OR: 5.43)、とくに脳梗塞(OR: 10.74)と動静脈血栓イベントの合併(OR: 4.46)を増やすことに関連した。血栓症のない患者ではハイリスクのaPLプロフィールを有する場合に低用量のアスピリンを考慮するべきである。ハイリスクとはLA+またはdouble positive（LA、aCL、抗β2GPI抗体の任意の組み合わせ）またはtriple positiveで定義される。HCQはその有益な効果とは別に抗血栓作用を有しaPLの値を下げるかもしれない。そのため特にSLE-aPLやSLE/APS患者に推奨される。Apart from its other beneficial effects, HCQ has also potential antithrombotic effects and may reduce aPL levels,⁹⁷ and is particularly recommended in patients with SLE-aPL or SLE/APS.^{98 99}

Catastrophic APS (CAPS) is a rare complication of APS, with concomitant or successive thrombosis in≥3 organs. Although a detailed overview of the therapeutic options for CAPS was outside the scope of the SLR, several Task Force members deemed it important to cover this issue in the manuscript text. High-quality studies for the treatment of CAPS in SLE are lacking. Precipitating conditions (eg, infections) should be aggressively sought for and treated, to minimise the risk for the development of CAPS. Triple therapy with full anticoagulation, high-dose GC and plasma exchange and/or IVIG is recommended for patients with CAPS; more recently, the complement inhibitor eculizumab has shown promise, especially in patients with CAPS with features of complement-mediated TMA (microangiopathic haemolytic anaemia, thrombocytopenia, acute kidney injury). ¹⁰⁰ The 2019 EULAR recommendations for the management of APS stated that complement inhibitors or RTX may be considered in refractory CAPS. CAPSはAPSの稀な合併症であり、同時または連続する3臓器異常の血栓症である。CAPSの治療選択に関する詳細なoverviewはSLRの範囲に含まれなかった。SLEにおけるCPASの質の高い研究がない。感染症のような先行病態を積極的に検索され、治療されるべき。CPAS進展のリスクを最小限にするために。フルの抗凝固のためのtriple therapy、高用量GC+PEand/or IVIGがCAPSでは考慮される；最近では補体阻害薬のeculizumabが特に補体介在性TMA（微笑血管障害性溶血性貧血、血小板減少症、急性腎障害）の所見を呈するCAPS患者に有望視されている。Agreement for this recommendation was 96.4% and mean (SD) LoA was 9.57 (0.83).

13. Immunisations for the prevention of infections (herpes zoster virus, human papillomavirus, influenza, COVID-19 and pneumococcus), management of bone health, nephroprotection and cardiovascular risk, and screening for malignancies, should be performed (5/D).感染症予防に対する免疫（HZV、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、COVID-19、肺炎球菌）、骨健康の管理、腎保護、新血管系リスク、悪性腫瘍のスクリーニングを施行すべき(5/D)。

The final recommendation is a statement regarding major comorbidities in SLE, reflecting expert opinion based on the evidence for the general benefit of the mentioned measures. As on APS, EULAR has issued specific recommendations regarding vaccinations¹⁰¹ and cardiovascular risk management¹⁰² in patients with autoimmune rheumatic diseases, including SLE, and the reader is referred to the respective manuscripts for further details. 最後の推奨はSLEにおけるメジャーな併存疾患に関するステートメントである。これは上述の項目の一般的な利益のエビデンスに基づくexpert opinionを反映したものである。APSにおいてEULARはSLEを含む自己免疫性リウマチ性疾患を有する患者におけるワクチンと心血管リスクに関する特異的な推奨を発刊した。詳細は各原稿を参照されたい。In view of the COVID-19 pandemic and the burden of herpes zoster in patients with lupus,¹⁰³ the current SLR included a research question regarding the efficacy and safety of vaccines against SARS-CoV-2 and herpes zoster virus (HZV) in lupus. COVID-19 pandemicとSLE患者における帯状疱疹の負荷の観点から、現在のSLRはSARS-CoV-2とHZVに対するワクチンの効果と安全性に関するリサーチクエスチョンを含んだ。Both the live attenuated and the more efficacious recombinant zoster vaccine have been used in patients with SLE and, although studies are limited, they are considered safe.^{104 105} Similarly, several observational studies have proven the immunogenicity and safety of SARS-CoV-2 vaccines, which are recommended for patients with SLE.¹⁰⁶ Prompt identification and management of infections/sepsis are essential in SLE, and vigilant monitoring for opportunistic infections is warranted in selected patients receiving potent immunosuppressive drugs (eg, high-dose GC, CYC, RTX).¹⁰⁷ In patients with LN, adjunct treatment with nephroprotective agents is of utmost importance to decelerate nephron loss, in combination with immunosuppressive therapy. Renin–angiotensin–aldosterone blockade is required, unless not tolerated, to control hypertension (target level below 130/80 mm Hg).¹⁰⁸ More recently, novel classes of agents, mainly sodium glucose transport 2 (SGLT-2) inhibitors (‘flozins’), have gained attention as kidney protective drugs for any case of CKD; SGLT-2 is expressed in kidney biopsies of patients with LN,¹⁰⁹ and its targeting seems reasonable. 生ワクチンも、より効果の高いリコンビナント帯状疱疹ワクチンもSLE患者で用いられてきた。これらの研究はlimitationもあるが、安全と考えられる。同様にいくつかの観察研究においてSARS-CoV-2の免疫原性と安全性を示し、SLE患者で推奨される根拠となった。ＳＬＥでは速やかに感染症・感染症を発見し治療することは大切である。免疫抑制療法中の(high-dose GC, CYC, RTX)を使用している一部の患者では日和見感染症の注意深いモニタリングが正当化される。ＬＮの患者では免疫抑制療法に加え腎保護作用のある補助的な治療がネフロンの消失を減らすために重要である。高血圧の管理のため（130/80未満が目標）ＲＡＳ系阻害薬が不耐でない限り必要である。最近では新しいクラスの薬剤、SGLT-2阻害薬がCKDの任意の症例で腎保護作用として注目されている；SGLT-2はLN患者の腎組織にも表現されており、それをターゲットとすることは妥当にみえる。A preliminary study of dapagliflozin in a small number of patients with SLE (18 with LN) found no difference in proteinuria following therapy.¹¹⁰ Until more data are available, SGLT-2 inhibitors may be considered in patients with LN with reduced GFR below 60–90 mL/min or proteinuria more than 0.5–1 g/day, on top of ACE/ARBi during the maintenance phase. Dapaglifloziの暫定的な研究が少数のSLE患者（LN18例）で評価され、治療後の尿蛋白の有意な改善は示されなかった。もっとデータが入手できるようになるまでSGLT-2阻害薬は維持期にはACE/ARBiに加えてGFR<60-90または尿蛋白0.5-1.0のLN患者で考慮してもよい。The final recommendation received 92.8% agreement and mean (SD) LoA was 9.85 (0.36).

ps;

2023 EULAR recommendations for SLEー全般的指針ー - リウマチ膠原病のQ&A (hatenablog.com)

2023 EULAR recommendations for SLEー個々の推奨1-7ー - リウマチ膠原病のQ&A (hatenablog.com)

2023 EULAR recommendations for SLEー個々の推奨1-7ー

 2023 EULAR recommendationsー個々の推奨1-7ー

全般的指針から個々の推奨に移ります。ここでは1-7を説明します。意訳しているので、原文も張り付けておきます。Mycophenolateは日本で使えるMMFに置換しております。

ref) 2023 EULAR recommendations for SLE

EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update - PubMed (nih.gov)

Individual recommendations

1. Hydroxychloroquine is recommended for all patients (1b/A), unless contraindicated, at a target dose of 5 mg/kg real body weight/day (2b/B), but individualised based on risk for flare (2b/B) and retinal toxicity.HCQは禁忌でない限り全患者に推奨される(1b/A)。5mg/kg理想体重をターゲットとして(2b/B)。しかし個々の再燃リスク(2b/B)と網膜毒性に応じて。

HCQ is the mainstay of treatment for patients with SLE and the current SLR extended the existing body of evidence regarding the multiple beneficial effects of HCQ in various aspects of the disease. In the 2019 recommendations, emphasis was placed on the specification that HCQ dose ‘should not exceed 5 mg/kg real body weight/day’, in view of data which suggested a higher than previously thought risk for retinal toxicity by the use of more sensitive screening techniques.²⁴ A recent observational study assessed the risk for flares in relation to HCQ dose during the previous 6-month period and found an almost twofold risk for any flare for doses ≤5 mg/kg/day (vs >5 mg/kg/day), increased to more than sixfold for moderate or severe flares, with a threshold dose calculated near 5 mg/kg/day.²⁵ Until more data become available regarding benefit–risk relationship of different doses, it was decided that the HCQ target dose remains at 5 mg/kg/day; however, this should be individualised based on risk for flare and retinal toxicity, with patients at higher risk for retinal toxicity (kidney disease, preexisting macular or retinal disease, tamoxifen use) being candidates for closer ophthalmologic follow-up. In selected patients and circumstances (eg, moderate or severe disease), initial HCQ dose higher than 5 mg/kg/day (but not exceeding 400 mg/day) may be used, followed by lowering of the dose to within range once the patient has improved. In addition, Task Force members suggested the use of monitoring HCQ blood levels to guide the optimal dose for each patient and assess for possible non-adherence to therapy, based on studies suggesting that HCQ whole blood levels may reflect patient adherence to treatment.²⁶ Although a universal recommendation for HCQ blood level monitoring would be impractical, it can nevertheless be used to guide dosage adaptations, in settings where it is available. Finally, the use of antimalarials other than HCQ was discussed mainly by non-European panellists, to address the issue of potential limited availability or higher cost of HCQ in some countries. In such settings, chloroquine may be used as an alternative, bearing in mind that it may be more toxic than HCQ (mainly for retinal toxicity).²⁷ Finally, quinacrine can be considered in patients with cutaneous manifestations and HCQ-induced retinopathy. The statement on HCQ was agreed on by 77.8% of participants following one round of amendments (the only statement where this was needed) and mean (SD) LoA was 9.21 (3.35).

HCQはSLE患者の治療の基本である。現在のSLRはHCQのSLEの様々な局面における多くの利益に関するエビデンスの量を拡大した。2019の推奨ではHCQの量を5mg/kg理想田いう鵜を超えないようにとわざわざ強調した。より感度の高いスクリーニング検査を用いると当初考えられていたよりも高いリスクであったという点から。最近の観察研究はHCQの過去6か月の投与量と再燃のリスクとの関連を評価し、5mg以下は>5mgと比べ任意の再燃リスクが約2倍高いこと、中等度から重症の再燃は＞6倍高いことが分かった。異なる量での利益とリスクとの関連に関するデータが入手できるようになるまで、HCQ投与量のターゲットは5mg/kgのままにすることが決定された；しかし、これは個々の再燃リスクと網膜毒性のリスクに基づいて決められるべきである。腎炎、過去の黄斑・網膜疾患、ﾀﾓｷｼﾌｪﾝの使用のような網膜毒性のハイリスクの患者はより短期間の眼窩フォローを受ける候補となるといった具合に。初期量HCQ>5mg/kg（400mg以下）も、患者が一旦改善した範囲に低下させれば使用できる。

加えて専門委員会のメンバーはHCQ血中濃度の測定を用いる事を提案した。個々の患者の最適な投与量を調整する事とアドヒアランスのチェックのために。HCQ総投与量が治療アドヒアランスを反映するかもしれない事を示唆する研究に基づいて。HCQの血中濃度のモニタリングの世界的な推奨は現実的ではないであろうが、測定できるのであれば投与量の調節をガイドするために用いる事は可能である。最後にHCQ以外の抗マラリア薬の使用、、、（略）

2. Glucocorticoids, if needed, are dosed based on the type and severity of organ involvement (2b/C), and should be reduced to maintenance dose of ≤5 mg/day (prednisone equivalent) (2a/B) and, when possible, withdrawn; in patients with moderate-to-severe disease, pulses of intravenous methylprednisolone (125–1000 mg per day, for 1–3 days) (3b/C) can be considered.GCは必要であれば臓器障害のタイプと重症度(2b/C)に基づいて調整され投与されるべき。維持量としてはPSN換算量5mg以下に減量されるべき(2a/B)。可能であれば中止すべき；中等症～重症の患者では125-1000mg/dのパルス療法を1-3日を考慮できる(3b/C)。

Minimisation of GC use, in view of their detrimental effects, was a major theme of discussion during the Task Force meetings. Numerous studies in the current SLR confirmed associations of different cut-offs for daily prednisone dose with adverse outcomes, most of which pointed to the threshold of 5 mg/day. Although a controlled trial of different GC tapering regimens or maintenance doses is still lacking in SLE, the Task Force elected to lower the ‘acceptable’ threshold of daily prednisone dose for maintenance treatment to maximum 5 mg/day prednisone equivalent, as compared with 7.5 mg/day in the 2019 recommendations. Ideally, one could envision the use of GC only as ‘bridging therapy’ in SLE, similar to rheumatoid arthritis (lowest possible dose for the shortest possible period), and the complete withdrawal of GC is the optimal target.GCを最小限にすることはその良くない効果の面から委員会の期間中、主に議論されたテーマでった。現在のSLRにおける無数の研究が異なる1日あたりのカットオフ値と有害事象との関連を確認した。そのほとんどが5mgの閾値を示唆するものであった。SLEにおいて異なるGC減量レジメンを評価した比較試験はないが、委員会はacceptableな1日PSN量として最大5mgを選出した。2019年の推奨では7.5mg/dであったが。理想的にはGCを可能な限り少ない量を可能な限りの短期間で、というRAと同じようにbridging therapyだけのGC使用を思い描くことができるかもしれないし、完全な中止が理想的なターゲットである。

Intravenous pulses of methylprednisolone (MP) of various doses (depending on disease severity and patient weight) capitalise on the immediate non-genomic effects of GC,²⁸ and may allow for a faster tapering of per os (PO) GC.²⁹ Importantly, pulse IV MP has not been linked to certain established GC-related harms, like avascular necrosis.³⁰ Initial PO dose also depends on disease severity; a retrospective study in 206 patients with LN using propensity score matching found higher rates of 1-year complete response in patients who started with ≥40 mg/day compared with those who started with≤30 mg/day, without increased risk for GC-related damage.³¹ A smaller study in non-renal lupus had found similar reduction in disease activity at 1 year and higher risk of damage with starting dose >30 mg/day versus ≤30 mg/day.³² Despite these discrepancies, most panellists agreed that it is the chronic exposure to GC that confers the major risk, and the statement received 96.3% agreement and mean (SD) LoA was 9.57 (0.77).MPの静脈パルスは重症度と体重に応じて様々な投与量でGCの急速なnon-genomic effectを利用したものでり、内服GCの急速な減量を可能にするかもしれない。大切なこととしてパルスIVMPはある特定のGC関連として確立した有害事象に関連していないことである（無血管性骨壊死のような）。初期の内服量は重症度にも依存する；PSMを用いたretrospective研究でLN 206例において1年後のCRは40m議場で開始した患者において30mg以下で開始した患者と比べ高く、GC関連ダメージのリスクは増えなかった。同様に小さな研究では非腎症において>30mgで開始した場合1年後の疾患活動性の低下は30mg以下と比べ同等であった。これらの乖離があるものの、ほとんどのパネリストは慢性のGC暴露こそがメジャーなリスクに相当する事に同意し、生命は96.3%の賛成とLoA=9.57(SD 0.77)に至った。

3. In patients not responding to hydroxychloroquine (alone or in combination with glucocorticoids) or patients unable to reduce glucocorticoids below doses acceptable for chronic use, addition of immunomodulating/immunosuppressive agents (eg, methotrexate (1b/B), azathioprine (2b/C) or mycophenolate (2a/B)) and/or biological agents (eg, belimumab (1a/A) or anifrolumab (1a/A)) should be considered.HCQに反応しない患者（単独orGCと併用して）やGCを慢性使用に容認できる量以下まで減量できない患者では、免疫調整・抑制剤and/or生物製剤を考慮すべき。MTX, 1b･B；AZ 2b･C；MMF, 2a/B；Belimumab 1a/A, Anifrolumab 1a/A

This statement emphasises the value of conventional and biological immunomodulatory/immunosuppressive drugs for the control of the disease and facilitation of GC tapering and withdrawal. Since no new, high-quality data emerged in the past 4 years regarding conventional immunosuppressive drugs, deliberations regarding this statement focused on two main issues: (1) inclusion of anifrolumab, following its approval in 2021,^{33 34} as well as belimumab,³⁵ as biological agents with proven efficacy in controlling disease activity, reducing flares, and allowing for GC dose reduction. In the recommendation, there is no hierarchy in the choice between anifrolumab and belimumab, as the two drugs have not been compared in a head-to-head trial and their approval was the result of RCTs in similar extrarenal SLE populations. The panel noted that there are more than 10 years of real-life clinical experience with belimumab, while no real-life data for anifrolumab had been published by the time of the SLR completion. (2) The positioning of biological agents in relation to conventional immunosuppressive drugs for the treatment of SLE. For the latter point, while considerations from specific countries, healthcare settings and biological reimbursement policies have to be taken into account, most panellists agreed that prior use of a conventional immunosuppressive drug (MTX, AZA, mycophenolate mofetil or mycophenolic acid (henceforth combined referred to as ‘mycophenolate’, see online supplemental table 1 for details), leflunomide³⁶ or others) should not be mandatory for initiating anifrolumab or belimumab. この声明は疾患活動性のコントロールとGC減量・中止の促進の点におけるconventionalとbiologicalな免疫調整・抑制剤の価値を強調したものである。Conventionalな免疫抑制剤については新しい質の高いデータが過去4年出ていないため、この声明に関する審議は以下の2点にフォーカスした：①疾患活動性のコントロールと再燃抑制、GC減量を可能にする事に関する効果が示された生物製剤として、belimumabと同様に2021年に承認されたanifrolumabを含む事。推奨ではanifrolumabとbelimumabの優劣はつけてない。いずれもhead-tohead試験は行われておらず、それらの認可は腎炎以外の同様のpopulationにおけるRCTの結果に基づくため。委員会はBelimumabについては>10年のreal-lifeの臨床経験があるが、anifrolumabに関してはreal-life dataがない事がSLR完了の時点えなかったことを注釈した。➁SLE治療における生物製剤のconventionalな免疫抑制剤に関連した位置づけ。biologicsについて、特定の国々、ヘルスケアの状況と生物製剤の返済ポリシーを考慮に入れなければならない、ほとんどのパネリストはconventional IS (MTX, AZ, MMF, MPA, LEF, or other)の先行使用をanifrolumab or belimumabよりも前に強制すべきではない事に同意した。Of note, this is unchanged from the 2019 recommendations. The rationale driving this statement was that, despite their substantially higher cost, approved biological drugs have proven their efficacy in high-quality RCTs, while such data are lacking for conventional immunosuppressive drugs, which continue to be used based on rheumatologists’ long-term real-life experience. This recommendation received 84.6% agreement and mean (SD) LoA was 9.32 (0.91).

特にこれは2019年から変わっていない。この声明をするに至った合理性はそのコストにも関わらず、質の他愛RCTによってそれらの効果が示されているからだ。一方、長期のreal-lifeの経験に基づいて使用され続けられているconventionalなISではそのようなデータはない。

4. In patients with organ-threatening or life-threatening disease, intravenous cyclophosphamide (2b/C) should be considered; in refractory cases, rituximab (2b/C) may be considered.

Due to its gonadal toxicity, high-dose IV CYC is reserved for severe cases of lupus, in which it may be considered owing to its high efficacy. Rituximab (RTX) is used off-label in SLE and is recommended in circumstances³⁷ where other drugs have failed, with notable exceptions (eg, immune cytopenias, see below) where it can be used earlier. Although a universal definition of refractory disease is lacking in SLE, it is conceived as disease not responding to different classes of immunosuppressive medications. The combination of RTX with CYC had been used in early studies of RTX,³⁸ but additional benefit has not been confirmed³⁹ and this combination comes at the expense of an increased risk for infections. Sequential strategies of RTX followed by belimumab are being explored, but more data are needed.^{40 41}

Patients not responding to any of the aforementioned therapies might be offered other options, such as plasma exchange,⁴² haematopoietic stem cell transplantation⁴³ or experimental therapies. In 2022, the use of CAR T-cells in five patients with severe, refractory SLE was published with encouraging results, yet RCTs and more long-term data are needed.⁴⁴ Agreement for this recommendation was 100%, with mean (SD) LoA 9.38 (0.99). 生殖器毒性のため高用量IV CYCは重症例に温存される。重症例における高い有効性のため。RTXはSLEではoff-labelの使用となり、その他の薬剤が失敗に終わった場合に推奨される。ただし早期に使用できる顕著な例外はあるが（以下に示す血球減少など）。難治例の普遍的な定義がないため、異なる免疫抑制剤に反応しない患者がこれに相当する。RTXとCYCの兵四湯はRTXの早期の試験で使用されたが、追加的な利益は確認されなかった。この併用あ感染症リスクの上昇という代償をもたらす。続くbelimumabを後療法としたRTXの戦略が探求されているが、データがまだ少ない。上述の治療に反応しない患者は血漿交換療法や骨髄移植のようなその他の治療を提供されてもよいかもしれない。2022年、CAR-T cellsが重症難治のSLE患者5例で勇気づけられる結果をもって出版された。RCTやさらなる長期データが必要である。同意度は100%で、LoA 9.38.

5. Treatment of active skin disease should include topical agents (glucocorticoids, calcineurin inhibitors) (2b/B), antimalarials (hydroxychloroquine, chloroquine) (1a/A), and/or systemic glucocorticoids (4/C) as needed, with anifrolumab (1a/A), belimumab (1a/B), methotrexate (1b/B), or mycophenolate (4/C), considered as second-line therapy.皮膚疾患の治療には局所治療（GC、CNI）(2b/B)、抗マラリア薬（HCQ, QC）1a/A、必要に応じて全身性GC(4/C)を含むべき。anifrolumab1a/A、belimumab1a/B、MTX1b/B、MMF4/Cを第二選択として。

For the treatment of active skin disease in SLE, few new data have emerged since the 2019 recommendations, and a significant body of evidence continues to originate from studies in patients with cutaneous lupus erythematosus. Recommended first-line treatment (topical agents, antimalarials and/or systemic GC) has not changed in the statement. HCQ is the antimalarial of choice, but chloroquine may be used in the settings discussed earlier.⁴⁵ Quinacrine (mepacrine) may also be used in cases of inadequate response or toxic retinopathy, as add-on to HCQ or alternative therapy, respectively,⁴⁶ but its use is limited by frequent intolerance and unavailability in many countries.SLEの活動性皮膚疾患の治療については新しいデータは2019推奨からほとんど出ていない。CLEの患者から大量のエビデンスが出続けている。推奨される第一選択（局所治療、抗マラリア薬、全身性GC）は生命において変わっていない。HCQは抗マラリア薬の選択肢となるが、CQは早期に議論された状況では使用しうるかもしれない。Quinacrine略

For the ~40% of patients not responding to first-line therapy,⁴⁷ comparative studies among existing immunosuppressive drugs are lacking. Despite this paucity, recommended second-line drugs have partly changed from 2019, because the Task Force decided to recommend drugs more familiar to rheumatologists (such as MTX or mycophenolate, instead of dapsone or retinoids). A small retrospective study in 73 patients with refractory CLE to first-line therapy found similar response rates (~65%) between MTX and mycophenolate.⁴⁸ Anifrolumab and belimumab have both shown efficacy in mucocutaneous manifestations of SLE,^{49 50} although only anifrolumab has used the Cutaneous Lupus Area and Severity Index in its clinical programme, whereas belimumab has reported responses according to the general instruments SLEDAI and BILAG (hence, the designation B in the Grading of Recommendation, despite positive RCT data). Importantly, the list of recommended drugs is indicative and other treatments may be considered as second-line or third-line options, including dapsone, retinoids, CNI, AZA, CYC and RTX, ideally in collaboration with dermatologists experienced in the treatment of CLE. Finally, thalidomide and, more recently, lenalidomide, are effective in various subtypes of cutaneous lupus,^{51 52} and lenalidomide has a lower risk for polyneuropathy than thalidomide; however, they should both be reserved for patients that have failed multiple previous agents, and with the utmost caution in women of reproductive age. 40%までの患者が第一選択に反応しないが、このような患者において現存するＩＳの比較研究はない。これにもかかわらず推奨される第二選択は2019年から一部変わった。委員会はリウマトロジストが慣れている薬剤（dapsoneやretinoidsよりもＭＴＸやＭＭＦ）を推奨することに決めた。初期治療に抵抗性であった難治性CLE73例の小さな研究はMTXとMMFで同等の反応を示した（~65%）。AnifrolumabとbelimumabはともにSLEの皮膚粘膜症状に有効性を示したが、CLASIをアウトカムとして評価したのはanifrolumabだけであるが、belimumabはSLEDAI、BILAGに基づいた反応を報告している（したがってRCTのpositive dataにもかかわらず推奨のグレードはBとした）。重要なことに推奨される薬剤のリストは指標であり、その他の治療も第二、第三選択で考慮されてもよい；これにはdapsone、retinoids、CNI、AZ、CYC、RTXが夫君れ、理想的にはCLE治療の経験が豊富な皮膚科医と併診の上。最後にサリドマイド、最近ではLEFも様々なCLEのサブタイプに有効であるが、LEFはサリドマイドに比べポリニューロパチーのリスクが低いが、生殖可能年齢の女性では最大の注意が必要。This recommendation was agreed on by 96.3%, mean LoA (SD) was 9.35 (1.06).

6. In active neuropsychiatric disease attributed to SLE, glucocorticoids and immunosuppressive agents for inflammatory manifestations (1b/A) and antiplatelet agents/anticoagulants for atherothrombotic/antiphospholipid antibodies (aPL)-related manifestations (2b/C) should be considered.SLEに起因する活動性NPでは炎症病態にはGCと免疫抑制剤を（1b/A）、動脈硬化性・抗リン脂質抗体関連症状には抗血小板薬・抗凝固薬を考慮すべき(2b/C)

This recommendation has remained unchanged, since no new data have emerged during the last 5 years that would deem a modification of the recommendation appropriate.⁵³ Approach to a patient with possible neuropsychiatric SLE should follow the general principles as in the general population and symptomatic treatment as per individual manifestation should be considered. Attribution of a neuropsychiatric manifestation to SLE is challenginf and published attribution models may be used in doubtful cases.^{54 55} For severe inflammatory manifestations (eg, myelopathy, acute confusional state), potent immunosuppressive agents, like CYC or RTX,⁵⁶ should be preferred. For the approved biological drugs anifrolumab and belimumab, there is a paucity of evidence regarding their efficacy in neuropsychiatric manifestations, because patients with active, severe forms of such manifestations were excluded from the RCTs of both drugs, and under-represented in real-life use of belimumab. Anticoagulant treatment is mainly indicated in cases of cerebrovascular disease, such as ischaemic stroke associated with aPL, because its value in other manifestations is not clear. この推奨は変わっていない。過去5年、推奨の変更が適切と思われるような新しいデータは出ていないので。NPSLEの患者へのアプローチは一般人口における全般的な考え方に従うべきであり、個々の症状に応じた対症療法を考慮すべき。SLEによるNPへの帰属はchallengingであり、出版された帰属モデルを疑わしいケースには用いてもよい。炎症病態の重症例（脊髄炎、ACS）ではCYCやRTXのような強力な免疫抑制剤が好まれるべき。承認されたAnifrolumabとbelimumabにおいてはそれらのNPに対する効果に関するエビデンスがほとんどない。活動性で重症のそのような症状の患者はいずれの薬剤のRCTにおいても除外されていたためだ。　Belimumabでも実臨床における使用はまだ少ない。工業子役は主にaPLに関連した虚血性strokeのような脳血管疾患に指示される。その他の症状に対する価値はわかっていないため。Agreement on this recommendation was 96.3% and mean (SD) LoA was 9.68 (0.81).

7. For acute treatment of severe autoimmune thrombocytopenia, high-dose glucocorticoids (including pulses of intravenous methylprednisolone) (4/C), with or without intravenous immunoglobulin G (4/C), and/or rituximab (2b/B), and/or high-dose intravenous cyclophosphamide (4/C), followed by maintenance therapy with rituximab (2b/B), azathioprine (2b/C), mycophenolate (2b/C), or cyclosporine (4/C), should be considered.重症の自己免疫性血小板減少症に対して高用量GC(mPSL静注パルスを含め)(4/C)を考慮すべき。IVIG (4/C), RTX (2b/B), high-dose iv CYC (4/C)を併用してもよい。 その後の維持療法としてはRTX (2b/B), AZ (2b/C), MMF (2b/C), or cyclosporine (4/C)を考慮すべき。

Similar to neuropsychiatric SLE, treatment of autoimmune thrombocytopenia in SLE also did not witness major developments since 2019; thus, the current recommendation reflects the principles outlined in the previous update. A platelet number of 20–30 000/mm³ is typically used as the cut-off, below which therapy is indicated. Therapy includes: (1) acute phase treatment with GC (including pulses of intravenous MP, followed by 0.5–0.7 mg/kg/day prednisone equivalent with tapering) with or without IVIG; RTX may also be used early in this setting,⁵⁷ based also on the drug’s documented efficacy in idiopathic immune thrombocytopenia, (2) early use of immunosuppressive medications as GC-sparing agents; a small retrospective study showed that patients with SLE with immune cytopenias who relapsed had less often received concomitant immunosuppressive agents following treatment of the initial episode.⁵⁸ More importantly, mycophenolate was shown to reduce relapse when used as first line in a RCT in patients with immune thrombocytopenia.⁵⁹ While a similar RCT has not been performed in SLE, this study provided proof-of-concept for the first-line use of immunosuppressive medications in immune thrombocytopenia, a practice commonly followed by most rheumatologists . NPと同様、自己免疫性血小板減少症は2019年から大きな進歩がない；したがって現在の推奨は2019年版で要約された方針となっている。2-3万が典型的にはカットオフ値として使用され、それ以下が適応となる。治療には①急性期のGC治療（MPパルス後のPSN相当量0.5-0.7mg/kgを含め）±IVIG。RTXを早期に用いてもよい。過去の特発性免疫性血小板減少症IITにおける記述された有効性に基づいて。➁GC-sparingとして用いられる免疫抑制剤の早期の使用；小さな観察研究において、再発性の免疫性血球減少症のSLE患者は初期エピソードにおいて免疫抑制剤の使用がより少なかった。より重要な事はMMFは免疫性血小板減少症の患者におけるRCTにおいて第一選択で用いられたとき再発が少なかった事が示されている同様のRCTはSLEでｈなされていないが、この研究は免疫性血小板減少症における免疫抑制剤の第一選択薬としての概念の証明を提供しており、多くのリウマチ専門医が一般的に従っているプラクティスである。Regarding choice of drug for maintenance therapy, there is no hierarchy between the recommended drugs, and this is left to the treating physician’s discretion. In cases refractory to these drugs, thrombopoietin receptor (TPO) agonists and splenectomy are options; although the two modalities have not been formally compared in SLE and data mainly come from observational studies,⁶⁰ it seems reasonable to use TPO agonists prior to splenectomy, given the possible complications and long-term sequelae of the latter. However, it should be considered that TPO agonists have been associated with a higher risk of thromboembolic events, therefore their use should be avoided in aPL-positive patients.⁶¹ Fostamatinib, a spleen tyrosine kinase inhibitor, is approved for the treatment of chronic immune thrombocytopenia, but has not been tested in SLE. Similar treatment options (excluding TPO agonists) pertain to SLE autoimmune haemolytic anaemia. 維持療法の治療薬の選択については推奨された薬剤の間でヒエラルキーはない。これは治療する意思の裁量に委ねられている。これらの薬剤に抵抗性のケースではthrombopoietin receptor (TPO) agonists と脾摘が選択しとなる；この2つの方法はSLEで正式に比較されたわけではなく、SLEでは主に観察研究から来ているにすぎないが、TPO刺激薬を脾摘よりも先に使用する事は脾摘の合併症と長期的な後遺症を考慮するとreasonableであろう。しかしTPO刺激薬は血栓塞栓症のリスク上昇と関連していることも考慮されるべき。従ってその使用はaPL要請患者では避けられるべき。Fostamatinib、脾臓チロシンキナーゼ阻害薬が慢性免疫性血小板減少症の治療に承認されたが、SLEではテストされていない。同様の治療選択（TPO刺激薬を除く）がSLEの自己免疫性溶血性貧血にも当てはめることができる。This recommendation received 92.6% agreement and mean (SD) LoA was 9.48 (0.86).

ps;

2023 EULAR recommendations for SLEー全般的指針ー - リウマチ膠原病のQ&A (hatenablog.com)

 2023 EULAR recommendationsー個々の推奨8-12ー - リウマチ膠原病のQ&A (hatenablog.com)

2023 EULAR recommendations for SLEー全般的指針ー

ref) 2023 EULAR recommendations for SLE

EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update - PubMed (nih.gov)

遅ればせながらEULAR推奨2023を訳していきます。たまにはdeepLを使わずに(笑)

Overarching principles全般的指針

The overarching principles contain general information on the management of SLE, reflect common sense and are not accompanied by a respective level of evidence. They are nevertheless important to set an overall framework for the approach to a patient with SLE and highlight the role of physician–patient interaction. The overarching principles were voted as a group of principles (ie, not individually) and agreement was 100%.全般的指針はSLE管理の一般的な情報を含み、常識を反映し、各々のエビデンスレベルは伴わない。しかし全般的指針はSLE患者へのアプローチの全体的な枠組みを設定するために重要であり、医師と患者の関係の役割に焦点を当てる。全般的指針は指針の群として投票され（個々ではなく）、100%の賛成を得た。

1. SLE requires multidisciplinary, individualised management with patient education and shared decision-making, taking into consideration the costs to patient and society.

While rheumatologists are the specialists who should primarily care for patients with SLE, the multisystem nature of the disease often mandates the involvement of other disciplines (eg, nephrologists, dermatologists etc), and treatment decisions should be individualised considering patient preferences and patient education. Comparative costs of different treatments should be weighed against the cost of illness and the societal impact of SLE, in terms of social and work participation. Mean (SD) LoA was 9.88 (0.40).

1. SLE disease activity should be assessed at each clinic visit (the frequency depending on physician’s discretion), with evaluation of organ damage (at least annually), using validated instruments.SLEの疾患活動性を医師の裁量に基づく頻度に基づく受診のたびに評価し、年に1回は臓器ダメージを評価する。妥当性のある評価法を用いて。

Task Force members agreed on the need to formally assess lupus disease activity at each visit for the need of therapy adaptation. The phrasing ‘frequency depending on physician’s discretion’ was decided following deliberations, in which it became clear that optimal frequency of patient visits may vary, from a few days in a patient with active LN to up to 6 months in patients with long-standing quiescent disease; thus, judgement of the treating physician cannot be substituted by a fixed range of intervals. The most frequently used validated instruments for measuring disease activity are the various versions of the SLE Disease Activity Index (SELENA-SLEDAI or SLEDAI-2K) and the British Isles Lupus Assessment Group (BILAG). Annual assessment of irreversible damage is important because damage accrual has significant prognostic value. 委員会メンバーは治療の適応の必要性のためのすべての診察においてSLEの疾患活動性を正式に評価する必要性があることに同意した。「医師の裁量に基づく頻度」でという記載は以下の2点を考慮に入れて決められた；理想的な受診の頻度が、活動性LNのように数日に1回という頻度から長期安定の病状における6か月に1回まで、といった具合に様々であることは明白であること；そのために治療医の判断は定期的な受診の間隔にとって代わられるものではないこと。もっともよく使用される疾患活動性の指標はSLEDAIの様々なバージョン（SELENA-SLEDAI or SLEDAI-2K）とBILAG。不可逆的なダメージを毎年評価することはダメージの蓄積こそ有意な予後不良因子であるためである。Mean (SD) LoA for this principle was 9.74 (0.63).

1. Non-pharmacological interventions, including sun protection, smoking cessation, healthy, balanced diet, regular exercise and measures to promote bone health are important to improve long-term outcomes.薬物以外の介入、日光を避ける事、禁煙、健康的でバランスの良い食事、規則的な運動、骨の健康を促進する方法が長期的なアウトカムを改善するために

These interventions are not specific to SLE and pertain also to the general population, although patients with lupus should particularly avoid sun exposure due to the characteristic photosensitivity of the disease. The importance of smoking cessation should be emphasised, as smoking may also interfere with the efficacy of antimalarials¹⁴ and biologics (belimumab)¹⁵ among its other detrimental sequelae. Importantly, a dedicated set of EULAR recommendations on non-pharmacological management of SLE and systemic sclerosis were published recently; the reader is referred there for more relevant information.¹⁶ これらの介入はSLEに限ったことではなく、一般人口にも通ずる。ただしSLE患者ではその日光過敏症という特徴のため特に日光暴露を避けなければならないが。禁煙の重要性は強調されるべき。喫煙はその有害な後遺症の中でも抗マラリア薬とベリムマブの効果に邪魔をするため。大切なことはSLEと強皮症の非薬物的管理に関する専門的なEULAR推奨が最近出版された；より詳細な情報はそちらを参照されたい。Mean (SD) LoA was 9.90 (0.37).

1. Pharmacological interventions are directed by patient characteristics, type and severity of organ involvement, treatment-related harms, comorbidities, risk for progressive organ damage and patient preferences.薬物療法は患者の特徴、臓器障害のタイプと重症度、治療関連の有害事象、併存疾患、進行性臓器ダメージのリスク、および患者の好みによって指示される。

The phenotypic heterogeneity and variable severity of organ involvement, as well as differential response to drugs based on patient characteristics, mandate an individualised approach. Pharmacological treatment of lupus may range from hydroxychloroquine (HCQ) monotherapy for patients with mild skin and/or joint symptoms, to highly potent immunosuppressive medications like high-dose glucocorticoids (GC) and cyclophosphamide (CYC) in patients with organ-threatening or life-threatening disease. When choosing therapy, immutable characteristics, such as race and ethnicity, as well as socioeconomic determinants and access to different drugs should be taken into account. For example, black patients with LN may be more responsive to mycophenolate than CYC.¹⁷ Patient research partners in the Task Force highlighted the importance of patient preferences in the treatment decisions, which form the basis of shared decision-making. This principle received the highest mean LoA, mean (SD) 10 (0), indicating complete agreement of all individual panellists.表現型の不均一性と臓器障害の多様な重症度は患者の特徴に基づく、異なる薬物への反応性はもちろん、個々の患者に応じたアプローチが必要である。軽症の皮膚and/or関節症状を有する患者に対するHCQ単剤による治療から臓器や生命を脅かす合併症を有する患者に対する高用量GCとCYCのような非常に強力な免疫抑制療法まで。治療を選択するとき人種と民族ような変わりようのない患者の特徴は、社会経済的な決定因子と異なる治療薬への利用可能性に加えて考慮に入れられるべき。例えばLNを有する黒人はCYCよりもMycophenolateにより反応しやすいかもしれない。専門委員会は治療決定における患者の好みの重要性を強調した。これはSDMの基本である。この原則は最も高いLoA10(SD0)に値した。つまりパネリストのすべてが完全な同意を示したのだ。

1. Early SLE diagnosis (including serological assessment), regular screening for organ involvement (especially nephritis), prompt initiation of treatment aiming at remission (or low disease activity if this is not possible), and strict adherence to treatment are essential to prevent flares and organ damage, improve prognosis and enhance quality of life. SLEの早期診断（血清学的評価を含む）、定期的な臓器障害のスクリーニング（とくに腎炎）、寛解に向けた早期の治療開始（あるいは寛解が難しければ低疾患活動性）、そして治療への厳格なアドヒアランスが再燃と臓器ダメージを防ぎ、予後を改善しQOLを高めるために必須である。

The final overarching principle highlights four pillars in the management of SLE: (1) need for early diagnosis, because despite increased awareness in combination with the new, more sensitive classification criteria,¹⁸ recent studies support that patients with SLE still face diagnostic delay (median 2 years from onset of symptoms)^{19 20}; (2) vigilant monitoring for new organ involvement, mainly LN, especially during the first years of the disease, but also thereafter. This need for increased awareness for signs of new-onset kidney involvement was emphasised by several Task Force members, because LN represents a major milestone in the natural history of the disease and delaying its diagnosis has profound prognostic repercussions; (3) pursuing a treatment target, which should ideally be remission, as defined by the recent Definition Of Remission In SLE (DORIS) criteria,²¹ or alternatively, a state of low disease activity, such as the Lupus Low Disease Activity state (LLDAS).²² Both remission and LLDAS have been extensively validated and proven to reduce the risk for damage and other adverse outcomes in patients with SLE (a detailed analysis of the favourable outcomes associated with remission and LLDAS is given in the online supplemental appendix); and (4) the importance of patient adherence to treatment. Specific reference to the issue of adherence in the overarching principles was emphasised by several panellists, including the patient research partners, because medication non-adherence, despite reported wide variations, is considered a major cause of treatment failure.²³ A trusting relationship between the physician and patient forms the basis for the minimisation of the risk of non-adherence. 最後の包括的原則はSLEの管理における4つの柱を強調するものである：①早期診断の必要性。その理由は新しく、より感度の高い分類基準の認知が高まっているのにも関わらず最近の研究はSLE患者はいまだに診断の遅れに直面しているからだ（最初の症状から中央値2年）、➁新たな臓器障害、主に腎炎に対する注意深い監視。特に最初の数年。そしてその後も。この新たな腎炎のサインに対する認識の増加の必要性は何人かの委員会メンバーによって強調された。なぜならLNは疾患の自然歴の中で主要なマイルストーンであるため。③治療ターゲット、理想的にはDORIS基準で定められた寛解、あるいはLLDASのような低疾患活動性を目指すこと。寛解、LLDASとも外敵に妥当性が評価されておりダメージと有害なアウトカムのリスクを減らすことが示されている（よいアウトカムの詳細な解析はonline supplemental appendix）。④患者の治療へのアドヒアランスの重要性。包括的原則におけるアドヒアランスの問題に関する特異的な言及は何人かの委員によって強調された；患者の調査パートナーも含まれた。なぜならアドヒアランス不良は報告はまちまちではあるが治療失敗の主な理由と考えられるからだ。医師と患者の信頼関係がアドヒアランス不良のリスクを最小限にするために必要だ。Mean (SD) LoA for the final overarching principle was 9.81 (0.51).

ps;

2023 EULAR recommendations for SLEー個々の推奨1-7ー - リウマチ膠原病のQ&A (hatenablog.com)

 2023 EULAR recommendationsー個々の推奨8-12ー - リウマチ膠原病のQ&A (hatenablog.com)

LoVASの批判的吟味（20231013）

日本で行われたOpen-label RCT、LoVASを読んでみます。

標準的な1.0mg/kgにたいし、Investigationの0.5mg/kgが寛解導入率において同等か否かを調査した研究です。先に行われたPEXIVASは国際的な研究であったため、日本人で適切な投与量を提供してくれる可能性があると思います。

6ヶ月

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34061144/

Importance

抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎に対する現在の標準的導入療法は、高用量のグルココルチコイドとシクロホスファミドまたはリツキシマブの併用である。これらのレジメンは寛解率が高いが、おそらく高用量のグルココルチコイドに起因すると思われるかなりの有害事象を伴う。

Objective

ANCA関連血管炎の寛解導入において、減量グルココルチコイド＋リツキシマブレジメンと標準的な高用量グルココルチコイド＋リツキシマブレジメンの有効性と有害事象を比較すること。

Design, setting, and participants

本試験は第4相多施設共同非盲検無作為化非劣性試験であった。2014年11月から2019年6月にかけて、重症糸球体腎炎や肺胞出血を伴わない新規診断のANCA関連血管炎患者計140例が日本の21病院で登録された。追跡調査は2019年12月に終了した。

Intervention：患者を、減量プレドニゾロン（0.5mg/kg/日）＋リツキシマブ（375mg/m2/週、4回投与）（n＝70）または高用量プレドニゾロン（1mg/kg/日）＋リツキシマブ（n＝70）の投与群に無作為に割り付けた。

Main outcomes and measurements

主要エンドポイントは6ヵ月後の寛解率とし、事前に規定した非劣性マージンは-20％ポイントとした。8つの副次的有効性outcomeと6つの副次的安全性outcome（重篤な有害事象と感染症を含む）があった。

Results

無作為化された140例の患者（年齢中央値73歳；女性81例[57.8％]）のうち、134例（95.7％）が試験を完了した。6ヵ月時点で、減量群では69例中49例（71.0％）、大量投与群では65例中45例（69.2％）がプロトコール通りの治療で寛解を達成した。両群間の治療差1.8％ポイント（1-sided 97.5% CI、-13.7～∞）は、非劣性基準を満たした（非劣性のP = 0.003）。重篤な有害事象は、減量群の13人（18.8％）に21件発生したのに対し、高用量群の24人（36.9％）に41件発生した（差、-18.1％［95％CI、-33.0％～-3.2％］；P = 0.02）。重篤な感染症は、減量群では5例（7.2％）に7件発生したが、高用量群では13例（20.0％）に20件発生した（差、-12.8％［95％CI、-24.2％～-1.3％］；P = 0.04）。

Conclusion and relevance

新たにANCA関連血管炎と診断された患者で、重症糸球体腎炎または肺胞出血を伴わない場合、グルココルチコイドとリツキシマブの減量レジメンは、6ヵ月時点の疾患寛解導入に関して、グルココルチコイドとリツキシマブの高用量レジメンよりも劣っていなかった。

論文のPICO

P：20歳以上の新規診断のAAVで、MPO-orPR3-ANCAが陽性；重症腎炎(eGFR <15 ml/min)、肺胞出血(酸素2L以上)を含まない事。                                                        

I：Reduced PSL regimen                                                    

C：Standard PSL regimen                                                   

O：Primary, 6ヶ月後の寛解% (差の97.5%CIの下限値が-20%より上); 寛解はPSL10㎎以下でBVAS0（但し全項目が残っている場合？は≦1）。Secondary; death%; relapse%; ESKD%; time-to-event for death; relapse; ESKDなど

ランダム割り付けされていて、minimisation method of randomisationを用いられています。wikiでは、Minimisation (clinical trials)で登録されていて、randomisationの際、層別化を効率よくする手法のようです

Minimisation (clinical trials) - Wikipedia

Open-labelなので盲検化も隠蔽化もなし

baselineで腎炎が69.1% vs 53.1%とReducedで多かったようであるが、結果に影響を与える因子とは言えないか....

ITT解析ではありませんが、治療を1回でも受けた患者全てを登録するという、full analysis set（いわゆるmITT）を対象としているので良し、です。

reduced 70 vs standard 70ですが、sample sizeの計算の際、10%の脱落を見込んで計算されていますので、63vs63でも十分であったところ、結果的に69 vs 65と脱落6例で追跡率は95.7%と良し、です。

その結果、49/69 (71.0%) vs 45/65 (69.2%)とその差1.8%で1-sided 97.5%信頼区間は-13.7~∞とnoninferiority margin＝20%負ける、という帰無仮説は棄却されました（noninferiority p=0.02）。

リウマトロジスト的に重要なポイントである、感染症の頻度は11/69 (15.9%) vs 29/65 (44.6%)と絶対リスク差 28.7%もあり（自己計算でp=0.0003）、NNT=3.5→4と計算されました。

24ヶ月

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37734880/

Abstract

計134例の患者を分析した。プロトコールに従った治療で寛解を得た患者のうち、減量群では89.7％、高用量群では15.5％の患者がプレドニゾロンを中止した（中止までの期間の中央値はそれぞれ150日と375日）。24ヵ月の試験期間中に、減量群では2例（2.8％）が死亡し、高用量群では5例（7.6％）が死亡した（p=0.225）。再発は減量群で9例（13.0％）（主要2例、軽微7例）、高用量群で5例（7.6％）（主要2例、軽微3例）に認められた（p=0.311）。重篤な有害事象（SAE）は、高用量群（30例54事象、46.2％）よりも減量群（19例36事象、27.5％）の方が頻度が低かった（p＝0.025）。

24ヶ月の解析においても感染症は 21/69 (30.4%) vs 40/65 (61.5%%) と31.1%の差があり、NNT=3.2→4と計算されました。

＜リウマトロジストのコメント＞

本研究ではPEXIVASと違って肺胞出血や重症腎障害が除外されていますが、中等症までのANCA関連血管炎の日本人患者ではLoVASの方が参考になるでしょう。とくに感染症を有意に減らした事は臨床上、意味があることなので、今後は軽症～中等症ではLoVAS、重症例ではPEXIVASのreduced or standardで行こうと思いました。

EULAR推奨 2022

2EULAR 2022

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36357155/

Overarching principles包括的原則

A. RA患者の治療は最良の治療を目指すべきであり、患者とリウマチ専門医の共有された決定に基づかなければならない。

この原則は、文言も項目Aとしての位置も変更されなかった。しかし、患者研究パートナーは、「共有された決定」が患者の嗜好の認識を意味することを、付随する文章に明確に記載することを提案し、参加者全員がこれに同意した。それ以外の点では、この点に関する更なる議論はなく、参加者の100％がこの文言をそのまま維持することに票を投じた。LoAは10.0±0

B. 治療法の決定は、疾患活動性、安全性の問題、併存疾患や構造的損傷の進行などの他の患者要因に基づいて行われる。

タスクフォースでは変更する理由はないとしたが、病歴の聴取と患者からの情報提供の重要性を明記することが議論された。タスクフォースメンバーの100%が、この原則をそのまま維持することに投票した；LoAは9.9±0.4

C. リウマチ専門医は、主にRA患者のケアを行うべき専門医である。

この原則は、以前のタスクフォースと同様に議論を呼び起こした。しかし、以前から議論されているように、世界の多くの国々では、リウマチ専門医の養成やリウマチ専門医が全く存在しないか、あるいは養成されたリウマチ専門医の数がRA患者全員を診るには十分でない。最終的に、元の文言と語順を支持することが決定され、支持率は97.8％、LoAは9.8±0.9

D. 患者は、RAの不均一性に対処するために、作用機序の異なる複数の薬剤へのアクセスを必要とする。

この項目は2019年に初めて原則に記載され、2022年に完全に承認された。しかし、すべての薬剤がその効果を十分に発揮するのに数週間から数ヶ月を要する可能性があり、したがって、すべての新しい治療法の有効性を早期に判断すべきではないため、循環療法はあまり急速に行われるべきではないことに言及することが提案された。このため、EULARのガイダンスで推奨されている一般的なtreat-to-targetアプローチでは、3ヵ月以内に疾患活動性が少なくとも50％改善し、6ヵ月程度で主治療目標（早期では寛解、長期罹患では疾患活動性が低い）を達成することに重点を置いている。従って、これらの基準値の前や、偶発的で一過性の再燃を考慮した薬剤の反復投与は、安全性の観点から変更を余儀なくされない限り、避けるべきである。投票結果は100％一致し、LoAは9.8±0.6であった。

E. RAには、個人的、医療的、社会的に大きなコストがかかっており、リウマチ専門医による管理には、そのすべてが考慮されるべきである。

この項目についても、すべてのタスクフォースメンバーが同意した（投票率100％）。この項目は、一般原則としても、コストに関するEULARタスクフォースの見解を示すものである。この格言は、経口メトトレキサート（MTX）と非経口メトトレキサート（MTX）の比較に始まり、バイオシミラー（bs）DMARDsと生物学的製剤オリジネーター（bo）DMARDsの比較、そしてbDMARDsとtsDMARDsの比較にまで広がっている。しかし、コストは薬局での薬価だけでなく、病院や社会的コスト、患者の自己負担額にも関係するため、一般的な観点から見る必要がある。BsDMARDsの使用はすでに薬剤費の大幅な削減に役立っており、合理的でエビデンスに基づいた治療処方方針はさらにコスト削減に役立っている。特に、資源の乏しい国の医療制度（そして患者やリウマチ医）は、財政面でも人的資源面でも深刻な資源不足に陥っている。しかし、リウマチ専門医だけでなく、医療費を支払う側も医療におけるエビデンスに従うことが重要である。リウマチ専門医は患者の擁護者として中心的存在であるため、入手可能な豊富なデータを資金提供者やRA管理に関わる他のすべての医療専門家に提示することが重要である。RAの治療は、標的DMARDsのような高価な治療法だけでなく、本勧告に記載されているように、患者の初期段階から正しい治療を行うことが重要である。会議ではすべてのメンバーがこの原則に同意し、LoAは9.7±0.6

Recommendations推奨

1. DMARDsによる治療は、RAと診断されたらすぐに開始すべきである。

RA予備軍の定義に関する最近の議論20-22を踏まえて、「RAの診断」という言葉が、疾患の全容を把握した患者に限定されるのか、それとも「RAの疑い」も含まれるのかという疑問が生じた。しかし、参加者の大多数は、「RAの疑い」は不確定要素が多すぎる研究分野であり、RA治療のエビデンスはすべてRAの診断（観察研究）または分類（無作為化比較試験、RCT）にかかっている。この観点から、この質問は本タスクフォースの担当範囲を超えており、むしろ2016年に最終更新版が作成された早期関節炎の管理に関するタスクフォースで扱うのが適切であった23。その結果、この項目に変更はなく、100％の票を獲得し、LoAは9.9±0.2

2. 治療は、すべての患者において持続的寛解または低疾患活動性という目標に到達することを目指すべきである。

この勧告には一般的に同意が得られたが、ある疑問も生じた。その一つは、実際の臨床ではほとんどの患者で病勢が確立しており、そのような患者では低疾患活動性が第一の目標となることを考えると、本文中で低疾患活動性の前に寛解が位置づけられていることに関するものであった。しかし、EULARの推奨は論理的な順序に従おうとしており、まず新規患者（図1のアルゴリズムのフェーズI）、次にcsDMARDが無効となった患者、最後にbDMARDまたはtsDMARDが無効となった患者を対象としている。したがって、寛解が早期患者の主な目標であることから、寛解は疾患活動性の低さよりも優先された。持続的な」寛解または低疾患活動性とは、この状態が少なくとも6ヵ月間維持されることを指す。特に確立した疾患に関するものであるが、初期のRAでは低疾患活動性が治療目標になる場合もある。

この文脈で特筆すべき点は、寛解の定義である。ACRとEULARはすでに十数年前にBoolean-basedとindex-basedの寛解基準を提示して以来3、これらの基準はすべてのEULARタスクフォースで暗黙のうちに統合されている。しかし、重要なことは、寛解の定義にお けるPGA（patient global assessment）の潜在的な限界につい て、上記および以前の見解24 に沿って、ACRとEULARが寛解のBoolean定義におけるPGAの閾値を10cmVASで1cmから2cmに引き上げることを承認したことが、会議後に明らかになったことである、一方、関節の腫脹と圧痛は最大1、C反応性蛋白（CRP）は最大1mg/dLに据え置いた25。これにより、良好なX線像と機能的転帰を損なうことなく、より多くの患者を寛解と定義できるようになった26。

RAに伴う線維筋痛症における圧痛関節数(TJC)とPGAの問題についても、審議中に患者研究パートナーから質問が出された。患者は、自分の症状のどれがRAによるもので、どれが慢性広範痛によるものかを区別することが容易でない場合があるため、TJCやPGAを含む疾患活動性をスコア化する機器を使用する場合、これらのスコアが高くなり、患者が定義された寛解状態に到達するのを妨げる可能性があることが言及された。また、最新のtreat-to-target勧告の項目5には、次のように明確に記載されているとの意見もあった：疾患活動性の（複合）指標と目標値の選択は、併存疾患、患者因子、薬物関連リスクの影響を受けるべきである」と明記されており、線維筋痛症はこの文脈で明確に言及されている4 27。したがって、この疑問を解決するためには、該当する勧告に従うだけでよい。さらに、PGAだけでなく、利用可能な疾患活動性測定器のあらゆる要素が、ある状況下では矛盾を生じる可能性がある：PGAは線維筋痛症や他の疼痛症候群（慢性広範痛）の併発によって影響を受けるかもしれないし、腫脹やTJCは（炎症性）変形性関節症の併発によって影響を受けるかもしれない；また、CRPのような急性期反応物質（APR）やAPRを構成する他のバイオマーカーは、IL-6受容体に対する抗体、JAK阻害剤、さらにはTNF阻害剤を使用した場合、臨床的改善とは無関係に反応する可能性がある28-30。したがって、治療法を適応する前に、グローバルスコアに加えて、すべての項目に注意を払う必要がある。

誤診による過剰治療や誤治療は常に考慮されるべきであるが31 、信頼できるデータが存在しないため、過剰治療の本当の頻度を定量化することは困難である。そのため、タスクフォースのメンバーの中には、線維筋痛症を伴う確立したRA患者であっても、これらの推奨事項が遵守されていれば、疾患活動性の状態を誤って判断したり、不適切な治療法を適用したりする余地はほとんどなく、個々の患者にとって最良の結果を得ることができると考える者もいた。また、リウマチ専門医は、RAの活動性と線維筋痛症やその他の潜在的に交絡する事柄を区別する能力があると仮定する人もいたが、これは包括的原則Cの重要性をさらに支持するものである。

この項目は、97.8％の賛成を得て、1名の棄権があった。LoAは9.8±0.4

3. 活動性の疾患ではモニタリングは頻繁に行うべきである（1～3ヵ月ごと）；治療開始後長くとも3ヵ月までに改善が見られない場合、または6ヵ月までに目標値に達しない場合は、治療を調整すべきである。

この勧告が取り上げられたとき、議論はほとんど起こらなかった。しかし、疾患活動性のフォローアップ評価に腫脹関節数を含む機器のみを使用するようにという前回のタスクフォースの勧告を再確認することが特に要求された。また、多くの国では、腫脹関節数（および圧痛関節数）は、リウマチ専門医ではなく、よく訓練された経験豊富な様々な医療専門家によって評価されていることが指摘された。すべてのタスクフォースメンバーは、この勧告を変更しないことに同意し、LoAは9.5±0.7となった。

4. MTXは最初の治療戦略の一部であるべきである。

この勧告とそれに続く勧告（MTXが禁忌の場合、レフルノミドまたはスルファサラジンを処方すること）との関連で、ヒドロキシクロロキンの適用に関する疑問が、以前のタスクフォースの審議中と同様に生じた。しかし、30年以上前に発表されたRCTが参照され、スルファサラジンとヒドロキシクロロキンの間で関節障害の進行にかなりの差があることがはっきりと示された33。したがって、ヒドロキシクロロキンは、他の3つのcsDMARDsが禁忌または忍容性のない早期軽症患者（予後不良因子のない患者）に使用することができる。注目すべきは、ヒドロキシクロロキンは他の疾患、特にSLE34に広く使用されているが、関節障害の進行を抑制する目的では使用されていないことである。そのため、MTXがヒドロキシクロロキンに取って代わられる可能性をタスクフォースが示唆したくなかったため、この薬剤は推奨されていない。

ヒドロキシクロロキンは、MTX＋スルファサラジン＋ヒドロキシクロロキンによる3剤併用療法など、csDMARDを併用する場合にも頻繁に使用される。一部のリウマチ専門医は初期治療として3剤併用療法を続けているため、現在および以前のタスクフォースでは短期GCとの併用によるMTX単剤療法が推奨されているにもかかわらず、推奨では「一部」という用語を使用した（下記参照）。

csDMARDsの用量と漸増に関しては、以前の勧告で詳しく述べられているので、そちらを参照されたい。スルファサラジンは1日3000mg、レフルノミドは1日20mg（負荷投与なし）が以前から推奨されている。

投票の結果、推奨は100％一致し、LoAは9.6±0.8

5. MTX禁忌（または早期不耐容）の患者では、レフルノミドまたはスルファサラジンを（最初の）治療戦略の一部として考慮すべきである。

この項目は引き続き高いLoAを得たが、不耐性について述べる際に "早期 "という用語が必要かどうかという疑問が提起された。しかし、この用語は何年も前に追加されたものであり、「早期不耐性」はMTXの有効性の判断を妨げ、このような状況下では、代替となるcsDMARDは依然として初期疾患に焦点を当てた初回治療とみなされ、「禁忌」という用語と対をなすものであるという意味合いから、この点はそのままとすることに決定された。ここでも参加者の100％がこの勧告に同意し、LoAは9.1±1.2

6. csDMARDsを開始または変更する際には、異なる用量レジメンと投与経路で短期GCを考慮すべきであるが、臨床的に可能な限り速やかに漸減・中止すべきである。

これは、長い議論に基づいて変更された最初の推奨である。2019年と比較して、「そして中止する」という言葉が追加された。ここ数年、GCの使用がますます推奨されるようになり、MTX＋（'＋'）GCの使用が強く推奨されるようになった。しかし、「短期間」は常に追加的な義務であり、GCの慢性的な使用はこの推奨によって意味されるものでも示唆されるものでもないことを再度強調しておかなければならない。したがって、「短期間」はこの項目の最初に置かれ、期間は3ヵ月以内と明確に定義されている（表1）。2019年およびこの文書の以前のバージョンでは、「漸減」という用語は常にGC用量をゼロまで減らすという意味を持っていたが、意味論的には、漸減はしばしば用量減量と解釈され、投薬の中止ではなく減量を意味する。

GCの使用に関するSLRは、減量と中止のスキームが義務付けられた（事前に指定された）すべての試験において、90％の患者が実際にGCを中止しており、24ヵ月後もGCを使用している患者は約10％に過ぎないことを明らかにした14。一方、ブリッジングスキーム終了後6〜12ヵ月時点で約10％のGC使用が報告された、一部公表された個々の患者データのメタアナリシスもタスクフォースに提示された36。しかし、これらのデータは臨床試験から得られたものであり、実際の臨床では、ほとんどの登録で見られるように、慢性GC療法は患者の約半数に使用されている37-39。したがって、更新された勧告では、GCをできるだけ速やかに中止するよう、これまで以上に強く呼びかけている。疾患活動性が持続しているためにGCを中止できないということは、現在行われているDMARD療法が十分に有効でないことを示唆しており、EULARタスクフォースも強く推奨しているtreat-to-targetアプローチに沿って、DMARD療法を修正する必要がある。有効性に関するSLR16では、例えばNORD-STAR試験で証明されたように、csDMARDsとGCの併用療法の優れた有効性が確認された：csDMARDs+GCはセルトリズマブ+MTXおよびトシリズマブ+MTXに対して非劣性が示された一方で、アバタセプト+MTXは統計学的に優れていた40。しかし、この点に関しては、アバタセプトとアダリムマブを比較したAMPLE試験41およびセルトリズマブペゴールとアダリムマブを比較したEXXELERATE試験42を参照することが重要である。このように、NORD-STARは、csDMARD+GC療法とbDMARD+MTX療法の臨床的類似性を明らかにし、24週時点のCDAIによるストリンジェントな寛解率がすべての療法で高い（40％以上）ことを示した40。したがって、ACR-EULARによる寛解が達成されるのはまれであるという考え方もNORD-STARによって否定された。全体として、タスクフォースは、この推奨は維持されるべきであるが、GCの中止は、現在行われているように、より厳密に勧告されるべきであると強く感じている。その結果、リウマチ専門医は、ブリッジング療法として非経口（筋肉内）メチルプレドニゾロンのようなGCの単回非経口投与を行うか、経口GCを開始する際に漸減と中止のスキームをあらかじめ定義しておき、その時点でMTXのようなcsDMARDはすでに有効性を示しているはずである。もし患者が疾患活動性をコントロールするためにcsDMARDsに加えてGCをまだ必要とする場合は、継続中の治療アプローチが不十分であると考え、治療を変更すべきである。bDMARDsとGCの併用は不必要にGCの投与期間を延長させるだけでなく、感染症などの有害事象をより多く引き起こすからである。4ヵ月以上GCに依存する場合は、それぞれのDMARDsの決定的な失敗とみなすべきである。現在、非常に多くの治療法が利用可能であるため、少なくとも裕福な国では、適切なDMARD-治療法を見つけることが可能であり、最終的にはすべての患者がGCを中止することができるはずである。一方、最近のGLORIA試験では、2年間の低用量GC療法は高齢患者において有効であるだけでなく安全である可能性が示唆されているが、長期的なデータはまだ得られていない43。全体として、GCの位置づけは、まだすべての面で解決されていない。一般的に、タスクフォースは、"短期GC治療 "という用語は3ヵ月までのGC使用に適用され、"長期 "は4〜6ヵ月の治療期間を指すべきであると考えている。6ヵ月を超えるGCの使用は「慢性GC治療」とみなされ、そのように指定されるべきである。重要なことは、タスクフォースが「csDMARDs」を開始または変更する際にGC-bridgingを推奨していることであり、bDMARDsまたはtsDMARDsを使用する際にGCを使用することを明確に否定していることである。

タスクフォースはまた、SLRによって新たな安全性に関する懸念が明らかになったわけではなく、CVリスクを含むGCのリスクは十分に確立されていると判断した。登録44-46に登録された患者の最大60％、また早期RA患者や確立したRA患者を対象とした新薬のRCTに参加した患者の最大60％が、維持療法としてすでにGCを使用していることは、十分に有効でないDMARDを継続しているか、患者とリウマチ専門医の両方がGC中止の推奨を遵守していないことが一因であると考えられる。したがって、タスクフォースは、bDMARDまたはtsDMARDを開始する際（図1のアルゴリズムのフェーズIIの左部分）にはGCを追加することを推奨しないが、別のcsDMARDを開始する際（図1のフェーズIIの右部分）にはGCを推奨している。

もう一つの問題は、フレア治療に関するものである。タスクフォースは、特に関節に局所注射する場合には、GCは適切なフレア治療薬であるという意見を持っている。一方、フレアは通常、DMARDが十分に疾患をコントロールできていないことを示唆している。したがって、単関節や小関節のフレアであれば、GCの局所注射で十分にコントロールできるかもしれないが、持続的な多関節のフレアであれば、DMARD療法を再評価すべきである。特に、標的治療へのエスカレーションの代わりにGCを投与すべきではない。この点に関しては、低所得国でのGC使用に関するコメントもご参照ください。

GCの安全性に関して、2つの重要な疑問に答えることができず、研究課題の一部となった。言い換えれば、患者がプレドニゾン1200mg（または同等量）を3〜4ヵ月にわたって投与された場合（すなわち、短期から長期の使用）、同じ総投与量を断続的または5年間にわたって投与された場合（慢性の使用）と比較して、リスクは同じなのか？医師、患者、医療専門家は、ブリッジング戦略としてGCを使用する根拠をよりよく理解し、GCを中止することがいかに重要であるかを認識すべきである。研究は、GC中止の障壁と促進因子を明らかにすべきである。長期的な使用を減らすために、GCを速やかに漸減・中止することを、どのようにすればより実行しやすくなるでしょうか？

2つ目の問題提起は、登録患者における適応症によるバイアスの可能性に関するものである。リウマチ専門医は、特定の併存疾患を有する患者を優先的に慢性的にGCで治療しているのだろうか？そのような併存疾患は、GCの安全性の問題と関係があるのだろうか？

最後の論点は、何年も慢性的にGCを使用している患者についてであった。実際、前述したように、現実のRA患者の60%までが慢性的にGCを使用している。さらに、患者によっては、疾患の再燃が認められた場合に自己判断で高用量を投与し、症状が改善したら急に減量することがある。このようなアプローチは、さらなる再燃を引き起こし、追加治療の成功率を危うくする可能性がある。このような患者では、ゆっくりとした漸減と中止のレジメンを個別に適用し、再燃時には別のDMARDを処方する必要がある。理想的には、十数種類の有効なDMARDsが存在するこの10年において、患者が疾患活動性をコントロールするためにGCに依存しないことである。しかし、この概念は確立されておらず、慢性的なGCの使用に依存する可能性のある患者については十分な研究がなされていない。注目すべき点として、EULARは治療困難なRA47を管理するために考慮すべき点を策定しており、慢性低用量GCを必要とする患者は明らかに「治療困難」である。タスクフォースは、資源が乏しく、標的治療薬へのアクセスがほとんど、あるいは全くない国では、GCの慢性的な使用が、患者の疾患活動性とQOLをコントロールする唯一の方法かもしれないことも認識している。このような低所得国のRA患者を対象としたより多くの研究が必要であるが、バイオシミラーやtsDMARDsのジェネリック医薬品が入手可能になれば、この問題が軽減されることが期待される。

タスクフォースによる修正されたこの勧告の強い再推薦は、91.3％の「賛成」票、8.7％の棄権票、反対票の無さに反映されている。また、LoAは9.3±1.2であり、GCに関する勧告としては過去最高であった。

7. 予後不良因子がない場合、最初のcsDMARDs戦略で治療目標が達成されなければ、他のcsDMARDsを考慮すべきである。

この推奨は変わらず、ほとんどが専門家の意見に基づいている。明らかに、前向き研究の必要性があり、この点は再び研究課題として位置づけられた。したがって、MTXの有効性が不十分であった後に別のcsDMARDを使用するかどうかは、地域的な政治問題であり、リウマチ学会と支払者との間で議論されるべきである。EULARの勧告はデータに基づいて広く適用されるべきであり、各国の政治的問題を考慮することはできないが、時には（今回のように）妥協しなければならないこともある。重要なことは、EUARの勧告は各国の勧告の雛形として適用することができ、また、賛否両論ある行政当局の見解に対処するためにも利用できるということである。

もう一つの論点は、「三剤併用療法」のようなcsDMARDsの組み合わせに関するものである。入手可能なエビデンスに基づき、EULARの勧告は何年も前に、すでに述べた理由からこれらの併用療法を推奨しないと決定されたが、そのような戦略を強く推奨するものでもない。これらの勧告は、この分野の多くの専門家によって作成されたガイダンス文書としての意味を持っているが、日常診療や個々の患者の前では、個々のリウマチ専門医が患者とともに最善の決断を下さなければならない。

2019年以前の勧告の文言は97.8％の投票者に承認され、棄権者は1名であった。LoAはわずか8.6±1.4であり、全勧告の中で最低であったが、これは十分なエビデンスがないことを反映していると思われる。

8. 最初のcsDMARD戦略で治療目標が達成されない場合、予後不良因子が存在する場合は、bDMARDを追加すべきである；JAK阻害薬も考慮され得るが、適切なリスク因子*を考慮しなければならない。

2019年、JAK阻害薬は有効性と安全性の点でbDMARDsと同様のレベルとみなされた。しかし、心血管リスク因子を有する50歳以上のRA患者を対象としたORAL-Surveillance試験のデータ7に基づき、TNF阻害薬と比較してトファシチニブでは主要な心血管有害事象（MACE）が多く、悪性腫瘍発生率が高いことが観察されたため、この推奨の変更が必要となった。長期延長試験やレジストリからは同様の所見は報告されていないが48 49 、1 件の RCT の結果は、他の非臨床試験データと比較して高い LoE を示している。

タスクフォースは、JAKiの使用に関する多くの長所と短所を検討した結果、上記のような結論に達した。読者が決定までの道のりをたどれるように、これらの審議内容を以下に詳述する。簡単に述べると、タスクフォースメンバーの大多数は、トファシチニブによるリスクに関するデータは現在リスクのある患者のみに関係するものであり、これらのリスク因子を明確に伝えるべきであるという意見であった。一方、タスクフォースは、リスク因子を持たない患者において、TNFiと比較してトファシチニブのリスクが高いというエビデンスを見いださなかった。他のJAKiに関するデータは、臨床試験の登録や長期延長以外に存在しないが、アウトカムRCTを実施した場合、同様のリスクが非トファシチニブJAKiにも関連する可能性は否定できない。このような考慮に基づいて、前回の推奨は修正された。

いつものように、EULARタスクフォースはその決定に至ったプロセスに関して透明性を保ちたいと考え、本勧告に関する議論の詳細を提示する。多くの疑問が提起され、そのほとんどはSLRのデータによっても、その場にいた専門家によっても答えることができなかったからである。これらの質問には以下が含まれる：(1)新たな推奨は、ORAL-Surveillanceデータをトファシチニブのみに関連するものとして解釈すべきか、あるいは他のJAKiのRCTデータがない場合、JAKiクラス全体に関連するものとして解釈すべきか。 (2)JAKiは治療第II相から完全に除外し、bDMARDsが無効となった後にのみ使用を推奨すべきか。米国FDAはこの路線で決定し50、TNF阻害薬が無効となった後にのみJAKiを使用することを提案している。(3)使用可能なbDMARDsが豊富にあることを考えると、すべてのbDMARDsの作用機序が無効となった後にのみJAKiの使用を留保すべきか、言い換えれば、治療アルゴリズムにフェーズIVを設けるべきか。

これらすべての点について詳細に議論され、いくつかの勧告の修正案が提示された。この点で、患者研究パートナーの意見も特に重要であった。これらの意見は、特にORALサーベイランスデータの状況下での意思決定の共有の重要性、および認識される利益が認識されるリスクを上回る限り、異なる作用機序および投与経路で利用可能な治療選択肢が増えることの利点に関連するものであった。ここで重要なのは透明性である。患者は、ベネフィットとリスクについて十分に説明を受けて初めて、十分な情報を得た上で決断することができる。特筆すべきは、患者研究パートナーが、トファシチニブのみに関連する1つの研究に基づいてすべてのJAKiの使用を制限した結果、将来の新薬開発を抑止しないことの重要性と、その安全性に関する実臨床データを蓄積するためにJAKiの処方を継続することが重要であることを特に強調したことである。

新規または修正勧告の投票に際して、いくつかの選択肢が議論された。tsDMARDs」を「JAK1/2阻害剤」または「JAK1阻害剤」のみに変更するという提案には多くの反対意見があり、それ以上の投票は行われなかった。タスクフォースメンバーの多くは、JAKiの（理論的な）選択性に基づいてリスクの高低を表明することは現状では不可能であると考えていた。

最初の投票ラウンドは、2つの選択肢の間で行われた。選択肢1は、勧告8の「またはtsDMARD」を削除し、bDMARDが無効となった後にのみ使用すること、言い換えれば、JAKiを治療アルゴリズムの第III相に移行させることを提案した：しかし、適切なリスク因子を有する患者では、JAKiよりもbDMARDsを優先すべきである。選択肢2は、現在の推奨事項の後にセミコロンを置き、次のように付け加えることを提案した：しかし、適切なリスク因子を有する場合には、JAKiよりもbDMARDsを優先すべきである。選択肢1の得票率は32％、選択肢2の得票率は68％であった。この投票結果は明確な好みを示したが、この第一ラウンドに必要な過半数（75％）には達しなかった。

その後の議論では、この勧告を二重メッセージにすることが提案され、「またはtsDMARD」を削除し、セミコロンで区切ることになった。そうすると、その後の部分は次のようになる：『JAK阻害剤は、適切な危険因子のない患者*においても考慮されることがある』（選択肢3）：JAK阻害剤は、適切な患者において、適切な危険因子*を考慮に入れて検討することもできる」（選択肢4）とし、危険因子を定義するアスタリスクは脚注に記載する。選択肢3の得票率は23％、選択肢4の得票率は72％で、5％が棄権した。こうして、選択肢4は適切な多数決で同意され、いくつかの文言の修正の後、上記および表2にあるように、新しい勧告8となった。勧告8では、bDMARDsとJAKiを明確に分離したが、それでも治療カスケードの現段階ではJAKiを完全には否定していない。むしろ、JAKiの使用に配慮したアプローチを求め、個々の患者が抱える可能性のあるリスクを慎重に評価し、患者に十分な情報を提供した上で共有の意思決定を行うことを義務付けている。適切なリスク因子の評価に関する "must "と併せた "may be considered "という用語は、この勧告に関するタスクフォースの思考過程を最もよく反映している。

最後に、危険因子についての議論が続いた。65歳は適切な年齢か？62歳でJAKiを開始し、治療期間中に65歳になった患者はどうなるのか？10年前、20年前に禁煙した喫煙者は、現在の喫煙者と同じ悪性腫瘍リスクがあるのか？リスク因子の定義について議論した結果、主に欧州医薬品庁（EMA）が言及したリスク定義に焦点を当てることにした。これらは勧告8の脚注として追加され、65歳以上の年齢、現在または過去の喫煙歴、その他の心血管リスク因子、その他の悪性腫瘍リスク因子、血栓塞栓イベントのリスク因子からなる（詳細は表2および図1のそれぞれの脚注に記載されている）51。

注目すべきは、ここでCVと悪性腫瘍のリスクに焦点を当てたのは、最近発表されたデータの結果であるが、20年以上前にbDMARDsが導入されて以来、感染リスク、特に結核の再活性化や帯状疱疹のリスクを考慮し、必要に応じてそれぞれの予防措置を開始しなければならないことは明らかである。さらに、タスクフォース会議の数ヵ月後に発表されたORAL-Surveillanceのサブスタディでは、TNF阻害薬と比較して、トファシチニブでは帯状疱疹以外の感染率の増加が見られた52。

b/ts DMARDsの投与に関して、タスクフォースはこの原稿の過去のバージョンや、静脈内投与が望ましい場合はトシリズマブを4mg/kgではなく8mg/kgから開始する、あるいはリツキシマブを2×1000mgではなく2×500mgまたは1×1000mgを使用するなどの様々なコンセンサスステートメントを参照している。さらに、禁忌（上記参照）がない場合、バリシチニブについては、欧州で承認されている1日4mgの用量は、米国で承認されている1日2mgの用量と比較して、特に長期のRA患者において有効性の点で有利である。最後に、certolizumab pegolやsc abataceptの負荷用量の使用について再検討する必要があるかもしれない。

この勧告は100％の賛成を得たが、これは議論や意見交換によって、当初は反対意見であったにもかかわらず、誰にとっても実行可能な妥協点を導き出すことができるという好例である。その結果、その後のLoAは9.1±1.1となった。

審議中に提起された多くの疑問は、研究課題として重要なトピックとみなされた（Box 1）。

9. bDMARDsとtsDMARDs*はcsDMARDsと併用すべきである。csDMARDsを併用できない患者では、IL-6経路阻害薬とtsDMARDs*は他のbDMARDsと比較して何らかの利点があるかもしれない。

bDMARDsまたはtsDMARDsの単剤療法については、併用療法と比較して新たな説得力のあるエビデンスは得られなかった。したがって、EULARタスクフォースは、bDMARDsまたはJAKiによる治療が計画されている場合には、MTX（または他のcsDMARDs）を継続することを引き続き提唱する。この文脈において、患者がこの段階に至れば、通常MTXの忍容性は良好であり、忍容性がないために薬剤を中止する必要はないことを念頭に置くべきである。さらに、以前の勧告でも繰り返し述べられているように、MTXの投与量を週10mg程度まで減量することで、併用療法と単剤療法を比較した場合の追加的な効果を得ることができる53 54。

しかし、勧告8で取り上げられたリスク因子を考慮し、「tsDMARDs」の後にアスタリスクを追加した。

10. bDMARDまたはtsDMARD*が無効であった場合、別のbDMARDまたはtsDMARD*による治療を考慮すべきである。TNF-またはIL-6受容体阻害薬による治療が無効であった場合、患者は別の作用機序の薬剤または2つ目のTNF-またはIL-6受容体阻害薬を投与される可能性がある。

SLRによって、サリルマブはトシリズマブに取って代わることができ、トシリズマブが無効であった患者にも有効であることが明らかになったため、以前の研究課題に部分的に答えることができた。IL-6R阻害剤については、観察データか延長データしか存在しないが55 56、TNF阻害剤についてはRCTが実施されている57。58 一方、別のJAKiが無効となった後にJAKiを使用した場合の有効性と安全性に関するデータはまだ不足しており、これも研究課題の一部である。また、複数の b/tsDMARDS が無効となった患者は、それぞれの EULAR の定義や考慮すべき点に従って、治療困難な RA と見なす必要がある。LoAは9.3±0.8

11. GCを中止し、寛解が持続した後、DMARDs（bDMARDs/tsDMARDsおよび/またはcsDMARDs）の減量を考慮してもよい。

この新しい推奨は、2019年からの最後の2つの項目を統合して構成されており、以下のように読める：GCを漸減した後に寛解が持続している場合には、bDMARDsまたはtsDMARDsの漸減を考慮することができる。以前は、コストがかかるのでbDMARDsの減量から始めることが提案されていた。しかし、経済分析の結果、csDMARDsを先に漸減した場合と抗TNFsを先に漸減した場合の総費用に差はないことが明らかになった60。その結果、タスクフォースは、望ましい漸減順序はなく、患者とリウマチ専門医の判断に委ねられるが、bDMARDsの価格は国内でも国間でも大きく異なる可能性があるため、コストには注意を払う必要があるとの見解を示した。

さらに、GC漸減の場所も変更された。前述の項目6で述べたように、漸減という用語はしばしば誤解されるため、タスクフォースでは、他の薬剤の漸減を検討する前にGCを「中止」しなければならないと規定した。そのため、この勧告のGCの部分は、勧告の最初に移動された。

しかし、重要なことは、bDMARDsやcsDMARDsを中止すると、ほとんどの患者で最終的に再燃が起こるという説得力のある証拠もあるということである61-63。したがって、タスクフォースは、減量か間隔をあける（「間隔をあける」）ことが望ましいが、完全に中止することは望ましくないと考えた。注意すべき点として、減量後に再燃した患者のほとんど（すべてではないが）は、元の投与量に戻すと良好な病状に戻すことができる。また、以前のバージョンで議論されたように、DMARDsの漸減は、患者が少なくとも6ヵ月間持続的なストリンジェント寛解（ACR-EULAR）にある場合にのみ開始されるべきであるが、良好な状態を維持できることを予測できる疾患活動性の最低レベルを決定するためには、より多くのデータが必要であろう。最後に、漸減試験は非常に不均一であり、規制当局や専門学会による何らかの標準化が必要であることが指摘された。

この新勧告は95.4％の票を獲得し、2.3％が棄権、2.3％が反対票を投じた。LoAは9.3±1.1

Evidence-based guideline for EGPA (2023)

Evidence-based guideline for EGPA (2023)

Evidence-Based Guideline for the diagnosis and management of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis