アジアで最もご高名なSLEの専門家であろう、Dr. Mokによるループス腎炎のレビューです。
Towards new avenues in the management of lupus glomerulonephritis.
Nat Rev Rheumatol.2016 Apr;12(4):221-34. Mok CC
寛解導入療法について、勉強になったポイントを箇条書きで示します。
Induction therapy
Cyclophosphamide
・オランダからのRCT・・NIHﾌﾟﾛﾄｺｰﾙのIVCYはAZP+mPSLよりも再発率が少なかった（ﾌｫﾛｰの中央値9.6年）。
・Euro-lupus trialの500mg/2wk*6回はIVCY0.5g/m2*8回と同等の効果を有した。10年後両群間でCrの二倍化、ESRD、死亡の割合は変わりなかった。しかし、Euro-lupus trialは主に白人でNIHﾌﾟﾛﾄｺｰﾙの試験の参加者よりも軽症の腎炎の患者が多かった。
・Euro-Lupusnoﾚｼﾞﾒﾝを白人以外で使用した経験は乏しい。
・ACR、EULAR/ERA-EDTAのｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝともEuro-lupusのﾚｼﾞﾒﾝは軽症から中等症のLNにしか勧めていない。またそのﾚｼﾞﾒﾝで治療された患者はAZP or MMFで維持されるべきである。
(ACR guideline)
(EULAR/ERA-EDTA-guideline)
・NIHﾌﾟﾛﾄｺｰﾙは腎機能障害がすでにある患者、腎機能が悪化しつつある患者、組織学的に半月体形成がある患者、Activity+Chronicityｽｺｱが高い患者にとっておかれるべき。寛解導入の時期は6ヶ月を超えないこと。
・経口ﾚｼﾞﾒﾝは有効かもしれないが、卵巣毒性もあり、ﾊｲﾘｽｸ患者・難治性LNにとっておくべき。
Mycophenolate mofetil
・ALMSにおいてMMFとIVCYは全体としては同等の効果であったが、Hispanic＋African AmericanのLNでは改善率が60% vs 39% (p=0.03)。嘔気、嘔吐、脱毛がIVCYではよくあり、MMFでは下痢が多かった。死亡例の9例中7例が中国人であり、ｱｼﾞｱ人はその他の人種に比べMMFにより耐えれなかった。
・ACR、ｱｼﾞｱLNﾈｯﾄﾜｰｸｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝはNIHﾌﾟﾛﾄｺｰﾙ、またはMMFを導入療法として勧めている。African American, HispanicではMMFが好まれる。ｱｼﾞｱ人ではMMF2gが推奨される。
(ACR guideline)
(ｱｼﾞｱLNﾈｯﾄﾜｰｸのguideline)
・EULAR/ERA-EDTAｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝはMMFかEuro-lupusﾚｼﾞﾒﾝのIVCYを勧める。臨床的・組織学的に良くない因子を要する患者ではNIHﾌﾟﾛﾄｺｰﾙのような高用量のIVCYが勧められ、より軽症の患者ではAZPも選択肢となる。
・半月体形成成人炎、初診時の腎機能障害、治療抵抗性の患者におけるMMFの役割は不明。小さなRetrospectiveなｼﾘｰｽﾞでは半月体形成性LNに有効。しかし、文献と逸話的経験によるPooled dataではMMFはﾊｲﾘｽｸの患者において長期的な腎機能の保護においてIVCYに劣ることを示した。
Calcinurin inhibitors
・ｼｸﾛｽﾎﾟﾘﾝやﾀｸﾛﾘﾑｽのようなｶﾙｼﾆｭﾘﾝ阻害剤は臓器移植の領域で長期に使用されえきた。いくつかのRCTによってﾀｸﾛﾘﾑｽがｼｸﾛｽﾎﾟﾘﾝよりも優れていることが示されており、LNでも好まれている。
・少数のOpen-label studiesがﾀｸﾛﾘﾑｽが増殖LN＋膜型LNにおいて有効であることを報告した。二つの小さくて十分な症例数でないRCTにおいて増殖性LNにおけるTacの短期効果はIVCYと同等であった。
・私たち(Mokら)の研究ｸﾞﾙｰﾌﾟは大規模なRCTにおいてLNの最初の導入療法としてMMFとTacを比較した。このｺﾎｰﾄの79%がAZPによる維持療法に移行した。6ヶ月後CRは同等（59% vs 62%）。純粋な（増殖性の合併がない）膜型28例ではTacは有意でないものの数滴に高い改善率 (CR+PR=100％ vs 75%)、蛋白尿のより大きな改善を示した。5年以上の経過で有意ではないが、TacではMMFに比べ蛋白尿・ﾈﾌﾛｰｾﾞの腎再発率、および腎機能低下がより高い頻度で見られる傾向があった。主な感染症は帯状疱疹、下痢がMMFで多く、脱毛、糖尿病、こむら返り、可逆性の振戦、一過性のCr上昇がTacで多かった。
・MMF、Tacとｽﾃﾛｲﾄﾞの組み合わせによるMulti-targetｱﾌﾟﾛｰﾁがLNで試験された。最初の混合型の増殖性＋膜型LNにおける成功についで、多施設RCTが中国人LN368例（classⅢ,Ⅳ,Ⅴ,or mixedⅢ-Ⅳ+Ⅴ）においてMMF1g＋Tac4mgをIVCY0.5-1.0g/m2と比較した。高用量ｽﾃﾛｲﾄﾞを併用。短期効果はMMF-TacはIVCYよりも優れていた；6ヶ月のCRは有意に高く（46% vs 26%, p<0.001）、改善までの期間の中央値も短かった。一方、上部消化管の副作用、白血球減少はIVCYで多かった。このMMF-Tacのｺﾝﾋﾞは従来型IVCYよりも優越性を示した唯一のﾚｼﾞﾒﾝ。この結果を中国人以外に応用することはできないが、このｺﾝﾋﾞがMMFとの比較して長期的な安全性と効果があるかを評価する必要がある。
・まとめると、これらのﾃﾞｰﾀはTacの導入療法として期待できることを示す。とくにCYやMMFの禁忌例、効果不十分例において。しかし、現在のTacとMMF+Tacｺﾝﾋﾞのｴﾋﾞﾃﾞﾝｽは6ヶ月間の導入療法に限られる。TacやMMF-Tac導入療法による寛解導入の後の理想的な維持療法のﾚｼﾞﾒﾝを考えるにはさらなる研究が必要である。
Treatment of pure membranous disease
・増殖性腎炎と比べると純粋な膜型LNはESRDへの進展のﾘｽｸが低い。血栓塞栓症のﾘｽｸは高いが。免疫抑制療法が適応となるのはﾈﾌﾛｰｾﾞ･ﾚﾝｼﾞの蛋白尿、腎不全または支持療法に反応をしない患者に適応となる。しかし、膜型LNの理想的な治療は臨床試験の患者数が少ないため解釈が難しい。
・あるRCTでは膜型LN42例をﾗﾝﾀﾞﾑにPSN単独隔日(1mg/kg/d, 8wks, then tapered to 0.25 mg/kg/day)、同じｽﾃﾛｲﾄﾞﾚｼﾞﾒﾝにIVCY0.5-1.0 g/m2/2mos or cyclosporine 5mg/kgを加えたﾚｼﾞﾒﾝに無作為に割り付けた。1年後、CR+PRの累積確率はciclosporin (83%)で高く、次いでIVCY(60%)、PSN(27%)だった。ﾈﾌﾛｰｾﾞ再発はciclosporin中止後においてIVCY中止後よりもとりわけ多かった。副作用に差はなし。
・多くの専門医が蛋白尿>2g/日の膜型LNに対しMMFまたはAZPで治療を開始し、その他のﾚｼﾞﾒﾝを難治例のﾚｽｷｭｰとして温存する。実際、ACRとEULAR/ERA-EDTAｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝはﾈﾌﾛｰｾﾞ･ﾚﾝｼﾞ（>3g/日）の膜型LNの初期治療としてMMFとｽﾃﾛｲﾄﾞを勧めた。
(ACR guideline)
(EULAR/ERA-EDTA-guideline)
その② （維持療法）
ｐｓ
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