Hong Kong (Dr. Mok) で行われたMMFとTACの非劣性試験の結果です。
※Methodは①へ飛んでください。
RESULTS
Study population
2005年から2012年の間、活動性LNを有する中国人150例が登録され、Randomiseされた (MMF 76例、TAC 74例; 女性92%、平均年齢35.5±12.8歳)。1例を除き6ヶ月の寛解導入期を完遂した。ﾍﾞｰｽﾗｲﾝで100例 (67%)がCrCl <90 mL/min、64例(43%)がﾈﾌﾛｰｾﾞを有した。LN組織分類は
IVG±V (33%),
IVS±V (13%),
III±V (36%),
pure V (19%)。
登録された患者の臨床・腎ﾊﾟﾗﾒｰﾀｰは二群間で同等 (table 1)。MMFに割り付けられた患者のうち58例(76%)が2 g/day, 7例(9%)が2.5 g/day、11例(14%)がが3 g/dayを投与された。TACで治療された患者のうち達成された平均ﾄﾗﾌは7.8±3.9 ng/mL (median 7.0)。
6ヶ月後の腎の反応とSLEの疾患活動性の変化
尿蛋白/Cr, Alb, lupus serology (C3,anti-dsDNA titre), 尿沈渣, 腎・腎外のSELENA-SLEDAIｽｺｱ、脂質のﾌﾟﾛﾌｧｲﾙが両群で見られた (p<0.001 in all)。6ヶ月後、MMFとTACの有意な差はみられなかった(table2)。TAC で治療された患者にCrClの有意な変化は見られなかったが(p=0.78)、MMFで治療された患者はCrClの有意な改善を認めた (p<0.001)。
Table 3に6ヶ月の時点における腎の反応の率を示す。CRはMMF群で59%、TAC群で62% (difference 3% (95% CI −12% to 18%))。ACR腎改善基準を用いた場合、MMF群の11%、TAC群の14%がCRを達成した (difference 3% (−8% to 14%); p=0.59)。TAC群では平均TACﾚﾍﾞﾙはCRを達成した患者で7.86±4.3, PRで7.60±3.2、NRで8.53±3.9 ng/mL。TACのﾚﾍﾞﾙとﾍﾞｰｽﾗｲﾝと比べた6ヶ月後の尿蛋白/Crの改善との関連は見られなかった (ρ=−0.14, p=0.25)。
Subgroup data on pure MLN
Table 4はpure MLNの患者における最初の6ヶ月のuP/Cr and CrClの変化を示す。uP/ Crの改善はMMF群よりもTAC群で明らかであった。TAC群においてMMFに比べより多くの患者がCR or PRを達成した (100% vs 75%; p=0.09)。1/4はMMFでNRであったが、TACで治療された患者ではNRはいなかった。
最初の6ヶ月における副作用
Table 5は最初の6ヶ月で私たちの患者が経験した副作用をサマライズする。主要な感染症はMMFで7 (9.2%)、TACで4 (5.4%) (p=0.53)。MMFで一例死亡（難治性敗血症）。帯状疱疹感染はTACよりMMFで有意に多かった (18% vs 3%; p=0.003)。下痢はMMF群でよく報告され、脱毛、糖尿病、こむら返り、振戦のような神経学的症状はTACで多かった。可逆性の30%以上のSCr上昇はTACでは除外された。死亡した１例以外にAEsで脱落した患者はいなかった。
Relapse of LN and renal function decline
AZAの維持療法はMMF群の59例 (78%) (dose 82.5±24 mg/day)、TAC群の60例 (81%) (dose 86.5±21mg/day; p=0.32)に投与された。その他の患者は代替の免疫抑制ﾚｼﾞﾒﾝ（高用量PSL+CYC(n=20)、低容量MMF+TAC (n=5)、ｸﾛｽｵｰﾊﾞｰのTAC(N=4)、ｸﾛｽｵｰﾊﾞｰのMMF(n=2))で再度寛解導入治療を受けた。寛解導入療法に今ひとつの反応であった患者にぉいてｻﾙﾍﾞｰｼﾞ治療の必要性は両群で同等。60.8±26ヶ月のフォロー中、蛋白尿の再発、ﾈﾌﾛｰｾﾞﾚﾍﾞﾙの再発はMMF群で各24%、18%に、 TAC群で35%、27%に起きた。MMFで治療されAZAで維持された患者の腎の再発の累積ﾘｽｸは1年で8%、3年で28%、5年で38%。 TACで治療されAZAで導入された場合、各9%、33%、54% (p=0.13; figure 1A)。寛解導入療法でCRを達成した患者において最初の腎の再発までの平均時間はMMF群で28.9±17ヶ月、TAC群で30.1 ±18ヶ月(difference 1.3 (−13.7 to 11.2) months)。MMF群の6例が死亡し (難治性敗血症2例, 自殺1例, 癌1例、心臓の突然死2例)、TAC群の5例が死亡した(難治性敗血症3例, 出血性の脳卒中1例、肺胞出血1例)。5年次におけるCrClの≥30%の低下、CKD stage4/5への進展、死亡の複合アウトカム累積発生率はMMF群で21%、TAC群で22% (p=0.35; figure 1B)。
＜批判的吟味します＞
SPELLのはじめてシートに沿って、批判的吟味を行います。
論文のPICO
P：成人の活動性LN (classIII/IV/V)
I：PSL (0.6 mg/kg/日6週間後に漸減)；TAC併用 (0.06–0.1 mg/kg/日) 6ヶ月
O：The primary outcomeは6ヶ月の時点における腎CRの割合。Secondary outcomesは、
(1)6ヶ月の時点におけるpartialresponse (PR)、non-response (NR)の割合
(2)維持療法の間の腎再燃率
・ランダム化は中央割。Open label（隠蔽化なし）。
・Baselineは同等とは言えません。抗dsDNA抗体価がMMF群193 < TAC群226と有意差（p=0.05）があり、SLEDAIはMMF7.9>TAC6.6と有意差がありました（p=0.04）。Renal SLEDAIは8.8 vs 8.6 (p=0.89)と同等でしたが。
・Table1、Table2を眺めてみると、結果に影響を与えそうな因子は十分検討されていると思いました。ACEI,ARBを許容されているかどうかが気になりましたが、新規・増量は禁止と記載されておりました。
・ITT解析で、追跡率=149/150=99.3%と十分です（脱落は１例）。盲検化されている人はいません。
・症例数の計算はSample size calculationに記載があります。one-sided α level of 0.025を用いて、TACのMMFに対する非劣性が80%のパワーで証明されるためには140例が必要との記載がありましたが、それを超える150例が登録されました。
・非劣勢は証明され、結果に有意差ありませんでした。
・Pure MLN（純粋な膜性ﾙｰﾌﾟｽ腎症）では、6ヶ月後、CR or PRを達成したのはTAC 16/16 (100%)の方がMMF 9/12 (75%)よりも多かっです (p=0.09)。逆に、CrClはMMFで有意に高値でした (90.8 vs 102, p=0.04）。ただし、膜性腎症における差を検出するためにSample calculationはされておりませんし、nは極めて少数です。
＜リウマトロジストのコメント＞
LN全体では再発率に差がつきそうでつきませんでした。
サブグループ解析、すなわち増殖性腎炎、膜型に分けた場合では再発率に違いがあったのでしょうか。
（20210228追記）↓Extended reportが報告されました。
ｐｓ
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