日本のMTX使用に関するガイドライン（英語版）が出版されました。
10年も前に出版された国際的なリコメンデーションと比較しながらお読みください。
国際的には目標20-30mg/wに向けて速やかに増量されるのに対して、日本では緩徐に増量され、10-12mg/wで一旦立ち止まって、①MTX増量（up to 16 mg/w）、②その他のcsDMARDの併用、③生物製剤の併用の三択について検討されるとのこと。管理人は国際的な推奨に基づいて①を選択します。耐用性の問題のためMTXを増量できない場合、②その他のcsDMARDの追加の骨破壊抑制のエビデンスが弱いことは明らかなため、経済的な問題がないかぎり③生物製剤を勧めてあげるべきでしょう。MTXを16mg/wまたは耐用できる最大量に増量をせずに③を選択することは、一部の患者でOvertreatmentとなる懸念、医療費の増大の問題をはらんでいると思います。
Table 1. 2016 Update of the JCRrecommendations for the use of MTX in patients with RA
1. MTX should be considered as the firstchoice among csDMARDs based on the risk-benefit balances in patients withpoor-prognostic RA. MTXは、予後不良因子を有するRA患者リスクと利益のバランスに基き、最初に使用すべき抗リウマチ剤として考慮されるべきである。
2. The switch to or the addition of MTXshould be considered in patients not reaching the treatment target despite theoptimal dose of other csDMARDs for 2–3 months. その他のcsDMARDsを適切な投与量で2-3ヶ月用いても治療目標を達成しない患者では、MTXへの変更、あるいはMTXの追加が考慮されるべきである。
3. MTX is contraindicated in pregnancy; incase of hypersensitivity to MTX; pleural effusion or ascites; severe infectionor severe hematological, lymphatic, hepatic, renal, or respiratory disorders.MTX should be administered with particular caution in elderly patients andthose with hypoalbuminemia or less severe organ disorders as described above. MTXは妊娠、過敏症の既往、胸水・腹水貯留、重症感染症や重症の血液疾患、リンパ性の疾患、肝疾患、腎疾患、あるいは呼吸器疾患を有する患者では禁忌である。MTXは高齢者や低アルブミン血症、その他の低アルブミン血症や上記疾患の重症度のより低い患者では特に注意をして開始されるべきである。
4. Principally, MTX should be started withan oral dose of 6–8 mg/week. The initial dose should be determined based on therisk factors for adverse events, disease activity, and poor-prognostic factors.A dose of 8 mg/week MTX is recommended especially for non-elderly patients withpoor-prognostic factors. MTXは基本的に6-8 mg/wで開始されるべきである。初期投与量は副作用の危険因子、疾患活動性、予後不良因子に基づいて決定されるべきである。8mg/wは特に予後不良因子のない非高齢者で推奨される。
5. The dose of MTX should be escalated by 2mg/week after 4 weeks usually in patients not reaching the treatment target.The dose of MTX may be escalated by 2 mg/week in every 2 weeks or by 4 mg/weekin every 4 weeks in non-elderly patients with high disease activity andpoor-prognostic factors. MTXの投与量は通常治療目標を達成していない患者では通所儒4週間後に2mg/wずつ増量されるべき。疾患活動性が高く、予後不良因子を有する非高齢者では2週間毎に2mg/wずつ、あるいは4週間毎に4mgずつ増量してもよい。
6. The dose of MTX should be escalated to10–12 mg/week in tolerable patients without risk factors for adverse events.The dose of MTX may be escalated maximally to 16 mg/week in patients showinginsufficient response, although the addition of other csDMARDs or biologicalDMARDs (bDMARDs) may also be considered. MTXの投与量は副作用の危険因子のない耐用できている患者では10-12mg/wに増量されるべきである。MTXの投与量は効果不十分の患者では最大16mg/wに増量してもよいが、その他のcsDMARDsの追加あるいはbDMARDsの併用も考慮してもよい。
7. The weekly MTX dose may be administeredas one single dose or divided into 2–3 doses every 12 h for 1–2 d. The divideddosing is preferable rather than non-divided dosing for more than 8 mg of MTXper week. 毎週のMTXの投与量は単回、あるいは12時間毎で1-2日かけて2-3回に分割してもよい。8mg/wより多い量では分割が好ましい。
8. The addition of other csDMARDs to MTXtherapy is a therapeutic choice for patients not reaching the treatment targetdespite the sufficient dose (usually at least 10–12 mg/week) of MTX for 3–6months. Bucillamine, salazosulfapyridine, iguratimod, and tacrolimus are therecommended csDMARDs based on the evidences of the additive efficacy. その他のcsDMARDsをMTXに追加することは十分量（通常10-12mg/w）にもかかわらず治療目標を達成しない患者においては選択肢である。追加的な効果のエビデンスに基づき、推奨されるcsDMARDはブシラミン、サラゾスルファピリジン、イグラチモド、およびタクロリムスである。
9. The addition of bDMARDs to MTX therapyis a therapeutic choice for patients not reaching the treatment target despitethe sufficient dose (usually at least 10–12 mg/week) of MTX for 3–6 months. Theaddition of bDMARDs to MTX therapy, rather than switching to bDMARDs only, hasbeen recommended in view of the effectiveness. bDMARDsをMTXに追加することは3-6ヶ月間の十分量（通常10-12mg/w）の使用にもかかわらず治療目標を達成しない患者においては選択肢である。生物製剤にスイッチすることよりも追加することが効果の面より推奨されている。
10. The addition of targeted syntheticDMARDs (tsDMARDs) to MTX therapy may be a therapeutic choice in patientsshowing insufficient response to MTX. 分子標的合成DMARDs（tsDMARDs）のMTXへの追加はMTXに効果不十分の患者において選択肢となる。
11. The dose of MTX may be kept unchangedwith the addition of other csDMARDs, bDMARDs or tsDMARDs, namely up to 16mg/week, which is the same as its use in monotherapy. The MTX dose can bereduced in patients with risk factors for infectious diseases. Furtherdose-escalation of MTX (maximum up to 16 mg/week) may be a therapeutic choicein patients showing insufficient response to MTX-anchored combination therapy. MTXの投与量はその他のcsDMARDs、bDMARDs、あるいはtsDMARDsを追加することで変更しなくてもよい。すなわち16mg/wまでで単剤で使用した量と同じでよい。感染症のリスクがある患者では減量できる。さらなるMTXの増量（最大16mg/w）はMTXとの併用療法に効果不十分な患者では選択肢としてもよい。
12. The supplementation of folic acidshould be considered along with the continuation of MTX therapy because of itseffectiveness for the prevention and treatment of liver dysfunction,gastrointestinal symptoms, and stomatitis. Folic acid supplementation is especiallyrecommended for patients receiving more than 8 mg of MTX per week, elderlypatients at higher risk of adverse events or those with renal insufficiency. MTXを継続する場合、葉酸の併用を考慮すべきである。肝障害、消化器症状、胃炎の予防と治療における効果があるため。葉酸の補充はとくに8mg/wより多い量を投与する患者、副作用リスクの高い高齢者、腎不全の患者では推奨される。
13. Folic acid (FoliaminVR ) up to 5mg/week should be given after 24–48 h of the latest MTX administration. Folinicacid (LeucovorinVR ), instead of folic acid, should be used for the treatmentof severe MTX-related adverse events. 葉酸は5mg/wまでの量をMTXの最後の投与から24-48時間後に投与されるべき。MTXの重症の副作用があった患者では葉酸の代わりに活性型葉酸を使用すべき。
14. Prior to MTX therapy, the assessment ofRA activity and risk factors for MTX-related adverse events should be completedby history taking; physical examination; blood tests for complete blood cellcount (CBC), erythrocyte sedimentation rate (ESR), and blood chemistry;immunological tests; chest X-ray; and screening tests for hepatitis viruses andtuberculosis (TB).
MTX治療の前にRAの活動性とMTXの副作用の危険因子の評価を病歴聴取、診察、血液検査（CBC、ESR、生化学、免疫学的検査）、X線、肝炎ウイルスと結核のスクリーニング検査によって完璧にされるべきである。
15. After the initiation of MTX therapy,general physical examination and joint evaluation should be performed regularlyfor monitoring the effectiveness of MTX and for confirming its safe use.Laboratory tests, including CBC (with leukocyte differentiation and meancorpuscular volume [MCV]), ESR, C-reactive protein (CRP), blood chemistry(liver transaminases [aspartate aminotransferase (AST) and alanineaminotransferase (ALT)], alkaline phosphatase, albumin, glucose, creatinine,and blood urea nitrogen), and urinalysis every 2–4 weeks within 6 months afterthe start or dose-escalation of MTX. The above-mentioned laboratory testsshould be repeated every 4–12 weeks in a patient under maintenance dosing afterthe confirmation of the effectiveness of MTX and its safe use. Chest X-rayshould preferably be performed every year. The assessment of effectiveness ofMTX should be based on clinical measures of disease activity as well as jointimages. 最初のMTX投与後はMTXの効果と安全性の確認のため全般的な診察と関節評価を定期的に行うべきである。MTX開始後6ヶ月以内はCBC（白血球分画、MCVを含む）、CRP、ESR、生化学（AST, ALT, ALP, Alb, Glu, Cr, UN）、尿検査を2-4週間毎に行い、MTXの効果と安全性が確認できた後は4-12w毎に繰り返されるべきである。胸部X線はなるべく毎年行うべきである。MTXの効果の評価は関節画像と同様臨床的な疾患活動性に基づいて評価されるべきである。
16. MTX may be continued in theperioperative period for patients undergoing elective orthopedic surgery. Thejudgment for MTX continuation should be based on the risk-benefit balance forthose undergoing other surgeries or those receiving MTX >12 mg/week. MTXはいくつかの選択される整形外科的手術を行う患者では周術期に継続してもよい。その他の手術を受ける患者、12mg/wより多い量を内服中の患者ではMTX継続の評価はリスクと利益のバランスに基づいてなされるべきである。
17. Before starting MTX, patients should beinformed of its adverse effects on pregnancy and fetal life, so that they canuse effective contraceptive measures during MTX treatment. MTX iscontraindicated for (possibly) pregnant patients. Therefore, female patients ofchildbearing age should be instructed to avoid pregnancy during MTX therapy andat least one menstrual cycle after the latest dosing of MTX. Moreover, use ofMTX is also contraindicated during lactation. MTX開始前、患者は妊娠と胎児生命に関わるその薬剤の効果を説明されるべきである。MTX治療中、彼らが効果的な避妊方法を使用できるように。MTXは妊娠の可能性のある患者では禁忌である。そのため生殖年齢の女性はMTX投与中、および最後のMTX投与から最低1生理周期は妊娠を避けるよう指導されるべきである。さらにMTXの使用は授乳中も禁忌である。
18. When starting MTX therapy, its majoradverse effects should be well explained to the patients for the prevention,early recognition, and treatment of these effects. The patient education asdescribed above should be repeated even during MTX therapy. The evaluation ofrisk factors and subsequent prophylactic measures for serious side effects,such as bone marrow disorder, interstitial pneumonia, infections, andlymphoproliferative disorders (LPD) should be carried out, and these should bepromptly and appropriately managed when they develop. 患者にはMTX治療開始時にその主な副作用をよく説明されるべきである。予防と早期発見、治療のために。上述の患者教育はMTX治療中も繰り返されるべき。骨髄障害、間質性肺炎、感染症、LPDのような重症な副作用に関する危険因子の評価と追随する予防的方策を講ずるべきである。これらが発生した場合には速やかに適切に管理されるべきである。
19. The overdosing of MTX should beavoided, because bone marrow disorder associated with MTX is often fatal. Theinitial MTX dose should be reduced and supplementary folic acid should beadministered in high-risk patients, such as the elderly and those with renalinsufficiency. The skipping of MTX when patients show signs and symptoms ofdehydration or severe stomatitis should be repeatedly explained. MTXの過量投与は避けられるべきである。骨髄抑制はしばしば致命的になるため。初期投与量は高齢者や腎障害のある患者のようなハイリスクな患者では減量され、葉酸の併用がなされるべきでえある。脱水の所見・症状のある場合、MTXをスキップすることを繰り返し説明されるべきである。
20. Education regarding the initial signsand symptoms of interstitial pneumonia is crucial. Patients should beinstructed to see a doctor without delay when they develop dry cough,shortening of breath, or dyspnea without apparent causes. MTX-related pneumoniamay develop at any time during MTX therapy. Prompt exclusion of possibilitiesother than MTX-related pneumonia is necessary and treatments including moderateto high dose of glucocorticoids should be started when needed. 間質性肺炎の初期症状と所見に関する教育は重要。患者は明らかな原因がない乾性咳嗽、息切れあるいは呼吸困難を呈する場合、速やかに医師を受診するよう指導されるべきである。MTXに関連する肺炎はMTX投与中いつでも起きうる。MTX肺炎以外の可能性の速やかな除外が必要であり、中等量から高用量のグルココルチコイドを含む治療が必要な時には開始されるべきである。
21. The screening tests for the evaluationof the risks for infectious diseases must be performed prior to starting theMTX therapy, and accordingly adequate prophylactic treatment, such as anti-TBtherapy or administration of trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/SMX), should beprovided. Patients should be educated about signs and symptoms of infectiousdiseases, drug cessation, and early return visit with the aim of earlydiagnosis and the prevention of deterioration. Patients should be observed witha special attention to respiratory infections and herpes zoster, which arefrequent and account for almost half of all infectious events. Patientsreceiving MTX for a long time should be managed with consideration ofincreasing risk for infectious diseases because of immunosuppression, aging,and existing comorbidities. 感染症のリスクの評価に関するスクリーニング検査はMTX開始よりも前に行わなければならない。それに応じて抗結核療法やST合剤のような十分な予防的治療が提供されなければならない。患者は感染症の症状・所見、薬剤の中止、悪化の予防のため早期の受診について教育されなければならない。患者は特に呼吸器感染症や帯状疱疹ヘルペスに注意して経過観察されなければならない。これらは頻度が高く、全ての感染症の約半数を占めるためである。MTXを長期に内服する患者は免疫不全、加齢、併存症のため感染症のリスクが増加することを考慮に入れて管理をされなければならない。
22. Possible gastrointestinal adverseevents, such as stomatitis and nausea should be communicated at thecommencement of MTX therapy. Supplementary folic acid and anti-emetic drugs maybe effective for treating these events. 可能性のある胃炎や嘔気のような消化器系の副作用とはMTX開始とともに関連するものを意味する。補助的な葉酸と制吐剤がこれらの副作用の治療に有効かもしれない。
23. Liver function tests and the screeningtests for hepatitis viruses (HBs-Ag, HBs-Ab, HBc-Ab, and HCV-Ab) must beperformed prior to starting the MTX therapy, and adequate monitoring should beperformed subsequently. Folic acid supplementation is recommended for theprevention of liver toxicity because of MTX. 肝機能障害とウイルス性肝炎のスクリーニング（HBs-Ag, HBs-Ab, HBc-Ab, and HCV-Ab）はMTX開始前に行われなければならない。その後は十分なモニタリングが必要である。葉酸の補充はMTXによる肝機能障害の予防のために推奨される。
24. When the signs and symptoms orlaboratory investigations suggest LPD during MTX treatment, MTX as well asconcomitant immunosuppressive drugs should be immediately withdrawn. Since LPDin patients with RA undergoing immunosuppressive therapy frequently results inextra-nodal lesions, referral to the division of hematology or relateddepartments should be made. The treatment of RA after the remission of LPDshould not include immunosuppressive drugs as far as possible, and MTXre-challenge and use of TNF inhibitors should be avoided. 症状やラボデータがMTX治療中のLPDを示唆する際はその他の免疫抑制剤と同様にMTXも速やかに中止されなければならない。免疫抑制療法中のRAのLPDは節外病変を来たすので、血液内科や関連部門への紹介がなされるべき。LPD寛解後のRA治療として免疫抑制療法はできるだけ避けるべきである。MTXの再投与やTNF阻害薬は避けるべきである。
25. The possible development andexacerbation of adverse events should be monitored during the concomitant useof drugs known to interact with MTX. Accordingly, the dose adjustment for MTXand/or concomitant drugs should be considered to deal with the development ofadverse events. 可能性副作用の出現や悪化はMTXとの既知の相互作用を有する薬剤を併用する間はモニターされなければならない。したがって、副作用の出現のリスクがあるためMTXの用量の調整and/or併用薬の調整を考慮するべきである。
