リウマチ膠原病のQ&A

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CORTAGE　その①　ー高齢者は控え目にー

AAVの治療
CORTAGEは65歳以上の血管炎に短期間のステロイド＋少なめのIVCYの治療法をとることを検討したRCTです。
 
French vasculitis study group (FVSG)のお仕事ですが、高齢化社会の日本においてもその試験の意義は大きいものになるでしょう。
 
この度も、SPELLのはじめてトライアルシートを参考に、批判的吟味をしてみました。
 
 
＜批判的吟味＞
１．論文のPICO
Patients
診断時に65歳以上である全身性血管炎（non-HBV-PAN、EGPA、GPA、MPA）；ステロイド使用歴は1ヶ月以内であればよしとするが、免疫抑制剤の使用歴はentryしない。
Intervention
ｼｸﾛﾌｫｽﾌｧﾐﾄﾞﾊﾟﾙｽ(IVCY)500mg/bodyを1/2wkで3回；1/3wkで1~3回。ﾌﾟﾚﾄﾞﾆｿﾞﾝ(PSN)1mg/kg (mPSLﾊﾟﾙｽ1~3dは許可)後、速やかに減量し、9ヶ月で中止。
Comparison
IVCY500mg/m2を1/2wkで3回；1/3wkで3回。PSN1mg/kg(mPSLﾊﾟﾙｽ1~3dは許可)後、緩徐に減量し、26ヶ月で中止。但し、PANとEGPAはFive factor scoreを少なくとも1ヶ有する場合。FFS=0ならIVCYを行わず、ｽﾃﾛｲﾄﾞのみとする。
Outcome
Primary outcomeは、3年の研究期間において1回以上の重症有害事象SAEsの発生。SAEsとは、①生命に関わる可能性のある副作用であり、②入院または入院の延長を要する、OR 有意な身体障害を起こす、OR 死亡に至る、と定義。
Sencodaryoutcomeとは①寛解（BVAS=0が＞1ヶ月持続）、②再発（寛解後の血管炎の活動性の再発）、③SAEがなく原病の悪化のない生存。（Q-TWiSTは難しかったので省略します）
 
２．ランダム割り付け
中央割り付けで、ランダム割り付けは封筒を用いて隠蔽化されていた。
 
３．ベースラインは同等か？
Table 1をみます。難治性が予測されるGPAの頻度がexperimental39.6% vs conventional 20.4%と10%の差がありましたが、experimentalに多かったようです。結果に影響を与える可能性のある因子は検討されています（虚血性心疾患、喫煙、高血圧など）。悪性腫瘍は除外基準にはなかったようです。
 
４．全ての患者の転帰がOutcomeに反映されているか？
① ITT解析か？； ITT解析とは割り付け時の2群で比較するという方法ですが、modified ITT解析という割り付け後に脱落を除いた群の間で比較をするという方法です。
 
（本文より）全ての解析は不適切に登録された患者（早期のﾌﾟﾛﾄｺｰﾙ違反；例として誤診例）や1週間以内に同意を取り消した患者を除外するというmodified ITT解析で行った。
 
②結果を及ぼすほどの脱落は？
Figure 1より当初の108例のうち4例が脱落し、残り104例がexperimental53 vs. conventional 51に割り付けられました。治療開始後は脱落例はなく、全例が解析対象となったので、結果的にはITT解析と同じ結果になると思われます。
 
※追跡率=(51+53)/(51+53)=1
 
５．マスキング（盲検化）されているか？
Non-blindedmannerとあり、盲検化されていない医師がSAEsなどのアウトカムの判定を行っております。SAEに関しては、統計の専門家は盲検化されていたようですが、医療者にSAEの変更を迫ることは現実的ではないと思われ、この盲検化の意義はほぼないと言って良いでしょう。
 
６．症例数は十分か？
結果に有意差があります。サンプルサイズは過去の後ろ向き研究のデータを元に30%のSAEsのリスク減少を見込んで算出しています。症例数は十分と考えられます。
 
７．結果の評価
追跡率=3年
ExperimentalのSAEsの発生率= 32/53 (60.377%)＝ EER
ConventionalのSAEsの発生率＝ 40/51 (78.431%) ＝ CER
RR＝EER／CER＝（　0.7698；約77%　）
RRR＝1－RR＝（　約23%　）
ARR＝CER－EER＝（　18.054；約18%　）
NNT＝1／ARR＝（　5.5→NNH=6；3年　）
 
短期間のステロイドと少なめのIVCYのExperimental群で6人を治療すればSAEsを3年で一人減らすという効果（安全性）があるようです。高齢者にやさしい治療ですね。
 
Sencodary outcomeである、①寛解、②寛解後の再発、③SAE(-)/原病悪化(-)の生存はどうでしょうか。
 
①寛解が達成できなかったのはexp 6/53 (11%) vs conv 7/51 (14%)と有意差なし。死亡は各2例、5例。
②再発は各20/45 (44%) vs 12/41 (29%)と有意差なし（但しp=0.15とｎが増えれば差が出たかも）
③再発なし生存は各47% (95%CI 32.5 – 60.6) vs 60% (44.4 – 72.3)。
 
イメージ 1
 
 
 
＜リウマトロジストの疑問＞
つぎに、このRCTを読んで、リウマトロジストが疑問に思ったことに取り組んでみました。
 
１．ステロイド減量の仕方の詳細は？
Study design and treatmentの第2パラグラフにSupplementaryTable 1とあり、そこでダウンロードできます。
→　Supporting information 
→　SupplementaryTable 1

Experimental Arm
Days      No. of weeks/days  Dose(mg/day)  Cumulativedose/period (mg)
1–21                      3 weeks                     60      1260
22–28                    1 week                       55        385
28–34                    1 week                       50        350
35–41                    1 week                       45        315
42–48                    1 week                       40        280
49–55                    1 week                       35        245
56–76                    3 week                       30        630
77–81                    5 days                      27.5       137.5
82–86                    5 days                        25        125
87–91                    5 days                      22.5       112.5
92–96                    5 days                        20        100
97–101                  5 days　　　　　　 17.5       87.5
102–106                5 days                         15          75
107–116              10 days                         14        140
117–126              10 days                         13        130
127–136              10 days                         12        120
137–146              10 days                         11        110
147–156              10 days                         10        100
157–166              10 days                           9          90
167–176              10 days                           8          80
177–186              10 days                           7          70
187–196              10 days                           6          60
197–206              10 days                           5          50
207–216              10 days                           4          40
217–226              10 days                           3          30
227–236              10 days                           2          20
237–246              10 days                           1          10
Total duration: 247 days, 8.8months (35 weeks). Total cumulative dose: 5152.5 mg.

本文には1mg/kgで3週間とありますので、この表は体重60kgを想定したもののようです。

 
（つづき）その２へ
 

 

 

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