2EULAR 2022
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36357155/
Overarching principles包括的原則
A. RA患者の治療は最良の治療を目指すべきであり、患者とリウマチ専門医の共有された決定に基づかなければならない。
この原則は、文言も項目Aとしての位置も変更されなかった。しかし、患者研究パートナーは、「共有された決定」が患者の嗜好の認識を意味することを、付随する文章に明確に記載することを提案し、参加者全員がこれに同意した。それ以外の点では、この点に関する更なる議論はなく、参加者の100％がこの文言をそのまま維持することに票を投じた。LoAは10.0±0
B. 治療法の決定は、疾患活動性、安全性の問題、併存疾患や構造的損傷の進行などの他の患者要因に基づいて行われる。
タスクフォースでは変更する理由はないとしたが、病歴の聴取と患者からの情報提供の重要性を明記することが議論された。タスクフォースメンバーの100%が、この原則をそのまま維持することに投票した；LoAは9.9±0.4
C. リウマチ専門医は、主にRA患者のケアを行うべき専門医である。
この原則は、以前のタスクフォースと同様に議論を呼び起こした。しかし、以前から議論されているように、世界の多くの国々では、リウマチ専門医の養成やリウマチ専門医が全く存在しないか、あるいは養成されたリウマチ専門医の数がRA患者全員を診るには十分でない。最終的に、元の文言と語順を支持することが決定され、支持率は97.8％、LoAは9.8±0.9
D. 患者は、RAの不均一性に対処するために、作用機序の異なる複数の薬剤へのアクセスを必要とする。
この項目は2019年に初めて原則に記載され、2022年に完全に承認された。しかし、すべての薬剤がその効果を十分に発揮するのに数週間から数ヶ月を要する可能性があり、したがって、すべての新しい治療法の有効性を早期に判断すべきではないため、循環療法はあまり急速に行われるべきではないことに言及することが提案された。このため、EULARのガイダンスで推奨されている一般的なtreat-to-targetアプローチでは、3ヵ月以内に疾患活動性が少なくとも50％改善し、6ヵ月程度で主治療目標（早期では寛解、長期罹患では疾患活動性が低い）を達成することに重点を置いている。従って、これらの基準値の前や、偶発的で一過性の再燃を考慮した薬剤の反復投与は、安全性の観点から変更を余儀なくされない限り、避けるべきである。投票結果は100％一致し、LoAは9.8±0.6であった。
E. RAには、個人的、医療的、社会的に大きなコストがかかっており、リウマチ専門医による管理には、そのすべてが考慮されるべきである。
この項目についても、すべてのタスクフォースメンバーが同意した（投票率100％）。この項目は、一般原則としても、コストに関するEULARタスクフォースの見解を示すものである。この格言は、経口メトトレキサート（MTX）と非経口メトトレキサート（MTX）の比較に始まり、バイオシミラー（bs）DMARDsと生物学的製剤オリジネーター（bo）DMARDsの比較、そしてbDMARDsとtsDMARDsの比較にまで広がっている。しかし、コストは薬局での薬価だけでなく、病院や社会的コスト、患者の自己負担額にも関係するため、一般的な観点から見る必要がある。BsDMARDsの使用はすでに薬剤費の大幅な削減に役立っており、合理的でエビデンスに基づいた治療処方方針はさらにコスト削減に役立っている。特に、資源の乏しい国の医療制度（そして患者やリウマチ医）は、財政面でも人的資源面でも深刻な資源不足に陥っている。しかし、リウマチ専門医だけでなく、医療費を支払う側も医療におけるエビデンスに従うことが重要である。リウマチ専門医は患者の擁護者として中心的存在であるため、入手可能な豊富なデータを資金提供者やRA管理に関わる他のすべての医療専門家に提示することが重要である。RAの治療は、標的DMARDsのような高価な治療法だけでなく、本勧告に記載されているように、患者の初期段階から正しい治療を行うことが重要である。会議ではすべてのメンバーがこの原則に同意し、LoAは9.7±0.6
Recommendations推奨
1. DMARDsによる治療は、RAと診断されたらすぐに開始すべきである。
RA予備軍の定義に関する最近の議論20-22を踏まえて、「RAの診断」という言葉が、疾患の全容を把握した患者に限定されるのか、それとも「RAの疑い」も含まれるのかという疑問が生じた。しかし、参加者の大多数は、「RAの疑い」は不確定要素が多すぎる研究分野であり、RA治療のエビデンスはすべてRAの診断（観察研究）または分類（無作為化比較試験、RCT）にかかっている。この観点から、この質問は本タスクフォースの担当範囲を超えており、むしろ2016年に最終更新版が作成された早期関節炎の管理に関するタスクフォースで扱うのが適切であった23。その結果、この項目に変更はなく、100％の票を獲得し、LoAは9.9±0.2
2. 治療は、すべての患者において持続的寛解または低疾患活動性という目標に到達することを目指すべきである。
この勧告には一般的に同意が得られたが、ある疑問も生じた。その一つは、実際の臨床ではほとんどの患者で病勢が確立しており、そのような患者では低疾患活動性が第一の目標となることを考えると、本文中で低疾患活動性の前に寛解が位置づけられていることに関するものであった。しかし、EULARの推奨は論理的な順序に従おうとしており、まず新規患者（図1のアルゴリズムのフェーズI）、次にcsDMARDが無効となった患者、最後にbDMARDまたはtsDMARDが無効となった患者を対象としている。したがって、寛解が早期患者の主な目標であることから、寛解は疾患活動性の低さよりも優先された。持続的な」寛解または低疾患活動性とは、この状態が少なくとも6ヵ月間維持されることを指す。特に確立した疾患に関するものであるが、初期のRAでは低疾患活動性が治療目標になる場合もある。
この文脈で特筆すべき点は、寛解の定義である。ACRとEULARはすでに十数年前にBoolean-basedとindex-basedの寛解基準を提示して以来3、これらの基準はすべてのEULARタスクフォースで暗黙のうちに統合されている。しかし、重要なことは、寛解の定義にお けるPGA（patient global assessment）の潜在的な限界につい て、上記および以前の見解24 に沿って、ACRとEULARが寛解のBoolean定義におけるPGAの閾値を10cmVASで1cmから2cmに引き上げることを承認したことが、会議後に明らかになったことである、一方、関節の腫脹と圧痛は最大1、C反応性蛋白（CRP）は最大1mg/dLに据え置いた25。これにより、良好なX線像と機能的転帰を損なうことなく、より多くの患者を寛解と定義できるようになった26。
RAに伴う線維筋痛症における圧痛関節数(TJC)とPGAの問題についても、審議中に患者研究パートナーから質問が出された。患者は、自分の症状のどれがRAによるもので、どれが慢性広範痛によるものかを区別することが容易でない場合があるため、TJCやPGAを含む疾患活動性をスコア化する機器を使用する場合、これらのスコアが高くなり、患者が定義された寛解状態に到達するのを妨げる可能性があることが言及された。また、最新のtreat-to-target勧告の項目5には、次のように明確に記載されているとの意見もあった：疾患活動性の（複合）指標と目標値の選択は、併存疾患、患者因子、薬物関連リスクの影響を受けるべきである」と明記されており、線維筋痛症はこの文脈で明確に言及されている4 27。したがって、この疑問を解決するためには、該当する勧告に従うだけでよい。さらに、PGAだけでなく、利用可能な疾患活動性測定器のあらゆる要素が、ある状況下では矛盾を生じる可能性がある：PGAは線維筋痛症や他の疼痛症候群（慢性広範痛）の併発によって影響を受けるかもしれないし、腫脹やTJCは（炎症性）変形性関節症の併発によって影響を受けるかもしれない；また、CRPのような急性期反応物質（APR）やAPRを構成する他のバイオマーカーは、IL-6受容体に対する抗体、JAK阻害剤、さらにはTNF阻害剤を使用した場合、臨床的改善とは無関係に反応する可能性がある28-30。したがって、治療法を適応する前に、グローバルスコアに加えて、すべての項目に注意を払う必要がある。
誤診による過剰治療や誤治療は常に考慮されるべきであるが31 、信頼できるデータが存在しないため、過剰治療の本当の頻度を定量化することは困難である。そのため、タスクフォースのメンバーの中には、線維筋痛症を伴う確立したRA患者であっても、これらの推奨事項が遵守されていれば、疾患活動性の状態を誤って判断したり、不適切な治療法を適用したりする余地はほとんどなく、個々の患者にとって最良の結果を得ることができると考える者もいた。また、リウマチ専門医は、RAの活動性と線維筋痛症やその他の潜在的に交絡する事柄を区別する能力があると仮定する人もいたが、これは包括的原則Cの重要性をさらに支持するものである。
この項目は、97.8％の賛成を得て、1名の棄権があった。LoAは9.8±0.4
3. 活動性の疾患ではモニタリングは頻繁に行うべきである（1～3ヵ月ごと）；治療開始後長くとも3ヵ月までに改善が見られない場合、または6ヵ月までに目標値に達しない場合は、治療を調整すべきである。
この勧告が取り上げられたとき、議論はほとんど起こらなかった。しかし、疾患活動性のフォローアップ評価に腫脹関節数を含む機器のみを使用するようにという前回のタスクフォースの勧告を再確認することが特に要求された。また、多くの国では、腫脹関節数（および圧痛関節数）は、リウマチ専門医ではなく、よく訓練された経験豊富な様々な医療専門家によって評価されていることが指摘された。すべてのタスクフォースメンバーは、この勧告を変更しないことに同意し、LoAは9.5±0.7となった。
4. MTXは最初の治療戦略の一部であるべきである。
この勧告とそれに続く勧告（MTXが禁忌の場合、レフルノミドまたはスルファサラジンを処方すること）との関連で、ヒドロキシクロロキンの適用に関する疑問が、以前のタスクフォースの審議中と同様に生じた。しかし、30年以上前に発表されたRCTが参照され、スルファサラジンとヒドロキシクロロキンの間で関節障害の進行にかなりの差があることがはっきりと示された33。したがって、ヒドロキシクロロキンは、他の3つのcsDMARDsが禁忌または忍容性のない早期軽症患者（予後不良因子のない患者）に使用することができる。注目すべきは、ヒドロキシクロロキンは他の疾患、特にSLE34に広く使用されているが、関節障害の進行を抑制する目的では使用されていないことである。そのため、MTXがヒドロキシクロロキンに取って代わられる可能性をタスクフォースが示唆したくなかったため、この薬剤は推奨されていない。
ヒドロキシクロロキンは、MTX＋スルファサラジン＋ヒドロキシクロロキンによる3剤併用療法など、csDMARDを併用する場合にも頻繁に使用される。一部のリウマチ専門医は初期治療として3剤併用療法を続けているため、現在および以前のタスクフォースでは短期GCとの併用によるMTX単剤療法が推奨されているにもかかわらず、推奨では「一部」という用語を使用した（下記参照）。
csDMARDsの用量と漸増に関しては、以前の勧告で詳しく述べられているので、そちらを参照されたい。スルファサラジンは1日3000mg、レフルノミドは1日20mg（負荷投与なし）が以前から推奨されている。
投票の結果、推奨は100％一致し、LoAは9.6±0.8
5. MTX禁忌（または早期不耐容）の患者では、レフルノミドまたはスルファサラジンを（最初の）治療戦略の一部として考慮すべきである。
この項目は引き続き高いLoAを得たが、不耐性について述べる際に "早期 "という用語が必要かどうかという疑問が提起された。しかし、この用語は何年も前に追加されたものであり、「早期不耐性」はMTXの有効性の判断を妨げ、このような状況下では、代替となるcsDMARDは依然として初期疾患に焦点を当てた初回治療とみなされ、「禁忌」という用語と対をなすものであるという意味合いから、この点はそのままとすることに決定された。ここでも参加者の100％がこの勧告に同意し、LoAは9.1±1.2
6. csDMARDsを開始または変更する際には、異なる用量レジメンと投与経路で短期GCを考慮すべきであるが、臨床的に可能な限り速やかに漸減・中止すべきである。
これは、長い議論に基づいて変更された最初の推奨である。2019年と比較して、「そして中止する」という言葉が追加された。ここ数年、GCの使用がますます推奨されるようになり、MTX＋（'＋'）GCの使用が強く推奨されるようになった。しかし、「短期間」は常に追加的な義務であり、GCの慢性的な使用はこの推奨によって意味されるものでも示唆されるものでもないことを再度強調しておかなければならない。したがって、「短期間」はこの項目の最初に置かれ、期間は3ヵ月以内と明確に定義されている（表1）。2019年およびこの文書の以前のバージョンでは、「漸減」という用語は常にGC用量をゼロまで減らすという意味を持っていたが、意味論的には、漸減はしばしば用量減量と解釈され、投薬の中止ではなく減量を意味する。
GCの使用に関するSLRは、減量と中止のスキームが義務付けられた（事前に指定された）すべての試験において、90％の患者が実際にGCを中止しており、24ヵ月後もGCを使用している患者は約10％に過ぎないことを明らかにした14。一方、ブリッジングスキーム終了後6〜12ヵ月時点で約10％のGC使用が報告された、一部公表された個々の患者データのメタアナリシスもタスクフォースに提示された36。しかし、これらのデータは臨床試験から得られたものであり、実際の臨床では、ほとんどの登録で見られるように、慢性GC療法は患者の約半数に使用されている37-39。したがって、更新された勧告では、GCをできるだけ速やかに中止するよう、これまで以上に強く呼びかけている。疾患活動性が持続しているためにGCを中止できないということは、現在行われているDMARD療法が十分に有効でないことを示唆しており、EULARタスクフォースも強く推奨しているtreat-to-targetアプローチに沿って、DMARD療法を修正する必要がある。有効性に関するSLR16では、例えばNORD-STAR試験で証明されたように、csDMARDsとGCの併用療法の優れた有効性が確認された：csDMARDs+GCはセルトリズマブ+MTXおよびトシリズマブ+MTXに対して非劣性が示された一方で、アバタセプト+MTXは統計学的に優れていた40。しかし、この点に関しては、アバタセプトとアダリムマブを比較したAMPLE試験41およびセルトリズマブペゴールとアダリムマブを比較したEXXELERATE試験42を参照することが重要である。このように、NORD-STARは、csDMARD+GC療法とbDMARD+MTX療法の臨床的類似性を明らかにし、24週時点のCDAIによるストリンジェントな寛解率がすべての療法で高い（40％以上）ことを示した40。したがって、ACR-EULARによる寛解が達成されるのはまれであるという考え方もNORD-STARによって否定された。全体として、タスクフォースは、この推奨は維持されるべきであるが、GCの中止は、現在行われているように、より厳密に勧告されるべきであると強く感じている。その結果、リウマチ専門医は、ブリッジング療法として非経口（筋肉内）メチルプレドニゾロンのようなGCの単回非経口投与を行うか、経口GCを開始する際に漸減と中止のスキームをあらかじめ定義しておき、その時点でMTXのようなcsDMARDはすでに有効性を示しているはずである。もし患者が疾患活動性をコントロールするためにcsDMARDsに加えてGCをまだ必要とする場合は、継続中の治療アプローチが不十分であると考え、治療を変更すべきである。bDMARDsとGCの併用は不必要にGCの投与期間を延長させるだけでなく、感染症などの有害事象をより多く引き起こすからである。4ヵ月以上GCに依存する場合は、それぞれのDMARDsの決定的な失敗とみなすべきである。現在、非常に多くの治療法が利用可能であるため、少なくとも裕福な国では、適切なDMARD-治療法を見つけることが可能であり、最終的にはすべての患者がGCを中止することができるはずである。一方、最近のGLORIA試験では、2年間の低用量GC療法は高齢患者において有効であるだけでなく安全である可能性が示唆されているが、長期的なデータはまだ得られていない43。全体として、GCの位置づけは、まだすべての面で解決されていない。一般的に、タスクフォースは、"短期GC治療 "という用語は3ヵ月までのGC使用に適用され、"長期 "は4〜6ヵ月の治療期間を指すべきであると考えている。6ヵ月を超えるGCの使用は「慢性GC治療」とみなされ、そのように指定されるべきである。重要なことは、タスクフォースが「csDMARDs」を開始または変更する際にGC-bridgingを推奨していることであり、bDMARDsまたはtsDMARDsを使用する際にGCを使用することを明確に否定していることである。
タスクフォースはまた、SLRによって新たな安全性に関する懸念が明らかになったわけではなく、CVリスクを含むGCのリスクは十分に確立されていると判断した。登録44-46に登録された患者の最大60％、また早期RA患者や確立したRA患者を対象とした新薬のRCTに参加した患者の最大60％が、維持療法としてすでにGCを使用していることは、十分に有効でないDMARDを継続しているか、患者とリウマチ専門医の両方がGC中止の推奨を遵守していないことが一因であると考えられる。したがって、タスクフォースは、bDMARDまたはtsDMARDを開始する際（図1のアルゴリズムのフェーズIIの左部分）にはGCを追加することを推奨しないが、別のcsDMARDを開始する際（図1のフェーズIIの右部分）にはGCを推奨している。
もう一つの問題は、フレア治療に関するものである。タスクフォースは、特に関節に局所注射する場合には、GCは適切なフレア治療薬であるという意見を持っている。一方、フレアは通常、DMARDが十分に疾患をコントロールできていないことを示唆している。したがって、単関節や小関節のフレアであれば、GCの局所注射で十分にコントロールできるかもしれないが、持続的な多関節のフレアであれば、DMARD療法を再評価すべきである。特に、標的治療へのエスカレーションの代わりにGCを投与すべきではない。この点に関しては、低所得国でのGC使用に関するコメントもご参照ください。
GCの安全性に関して、2つの重要な疑問に答えることができず、研究課題の一部となった。言い換えれば、患者がプレドニゾン1200mg（または同等量）を3〜4ヵ月にわたって投与された場合（すなわち、短期から長期の使用）、同じ総投与量を断続的または5年間にわたって投与された場合（慢性の使用）と比較して、リスクは同じなのか？医師、患者、医療専門家は、ブリッジング戦略としてGCを使用する根拠をよりよく理解し、GCを中止することがいかに重要であるかを認識すべきである。研究は、GC中止の障壁と促進因子を明らかにすべきである。長期的な使用を減らすために、GCを速やかに漸減・中止することを、どのようにすればより実行しやすくなるでしょうか？
2つ目の問題提起は、登録患者における適応症によるバイアスの可能性に関するものである。リウマチ専門医は、特定の併存疾患を有する患者を優先的に慢性的にGCで治療しているのだろうか？そのような併存疾患は、GCの安全性の問題と関係があるのだろうか？
最後の論点は、何年も慢性的にGCを使用している患者についてであった。実際、前述したように、現実のRA患者の60%までが慢性的にGCを使用している。さらに、患者によっては、疾患の再燃が認められた場合に自己判断で高用量を投与し、症状が改善したら急に減量することがある。このようなアプローチは、さらなる再燃を引き起こし、追加治療の成功率を危うくする可能性がある。このような患者では、ゆっくりとした漸減と中止のレジメンを個別に適用し、再燃時には別のDMARDを処方する必要がある。理想的には、十数種類の有効なDMARDsが存在するこの10年において、患者が疾患活動性をコントロールするためにGCに依存しないことである。しかし、この概念は確立されておらず、慢性的なGCの使用に依存する可能性のある患者については十分な研究がなされていない。注目すべき点として、EULARは治療困難なRA47を管理するために考慮すべき点を策定しており、慢性低用量GCを必要とする患者は明らかに「治療困難」である。タスクフォースは、資源が乏しく、標的治療薬へのアクセスがほとんど、あるいは全くない国では、GCの慢性的な使用が、患者の疾患活動性とQOLをコントロールする唯一の方法かもしれないことも認識している。このような低所得国のRA患者を対象としたより多くの研究が必要であるが、バイオシミラーやtsDMARDsのジェネリック医薬品が入手可能になれば、この問題が軽減されることが期待される。
タスクフォースによる修正されたこの勧告の強い再推薦は、91.3％の「賛成」票、8.7％の棄権票、反対票の無さに反映されている。また、LoAは9.3±1.2であり、GCに関する勧告としては過去最高であった。
7. 予後不良因子がない場合、最初のcsDMARDs戦略で治療目標が達成されなければ、他のcsDMARDsを考慮すべきである。
この推奨は変わらず、ほとんどが専門家の意見に基づいている。明らかに、前向き研究の必要性があり、この点は再び研究課題として位置づけられた。したがって、MTXの有効性が不十分であった後に別のcsDMARDを使用するかどうかは、地域的な政治問題であり、リウマチ学会と支払者との間で議論されるべきである。EULARの勧告はデータに基づいて広く適用されるべきであり、各国の政治的問題を考慮することはできないが、時には（今回のように）妥協しなければならないこともある。重要なことは、EUARの勧告は各国の勧告の雛形として適用することができ、また、賛否両論ある行政当局の見解に対処するためにも利用できるということである。
もう一つの論点は、「三剤併用療法」のようなcsDMARDsの組み合わせに関するものである。入手可能なエビデンスに基づき、EULARの勧告は何年も前に、すでに述べた理由からこれらの併用療法を推奨しないと決定されたが、そのような戦略を強く推奨するものでもない。これらの勧告は、この分野の多くの専門家によって作成されたガイダンス文書としての意味を持っているが、日常診療や個々の患者の前では、個々のリウマチ専門医が患者とともに最善の決断を下さなければならない。
2019年以前の勧告の文言は97.8％の投票者に承認され、棄権者は1名であった。LoAはわずか8.6±1.4であり、全勧告の中で最低であったが、これは十分なエビデンスがないことを反映していると思われる。
8. 最初のcsDMARD戦略で治療目標が達成されない場合、予後不良因子が存在する場合は、bDMARDを追加すべきである；JAK阻害薬も考慮され得るが、適切なリスク因子*を考慮しなければならない。
2019年、JAK阻害薬は有効性と安全性の点でbDMARDsと同様のレベルとみなされた。しかし、心血管リスク因子を有する50歳以上のRA患者を対象としたORAL-Surveillance試験のデータ7に基づき、TNF阻害薬と比較してトファシチニブでは主要な心血管有害事象（MACE）が多く、悪性腫瘍発生率が高いことが観察されたため、この推奨の変更が必要となった。長期延長試験やレジストリからは同様の所見は報告されていないが48 49 、1 件の RCT の結果は、他の非臨床試験データと比較して高い LoE を示している。
タスクフォースは、JAKiの使用に関する多くの長所と短所を検討した結果、上記のような結論に達した。読者が決定までの道のりをたどれるように、これらの審議内容を以下に詳述する。簡単に述べると、タスクフォースメンバーの大多数は、トファシチニブによるリスクに関するデータは現在リスクのある患者のみに関係するものであり、これらのリスク因子を明確に伝えるべきであるという意見であった。一方、タスクフォースは、リスク因子を持たない患者において、TNFiと比較してトファシチニブのリスクが高いというエビデンスを見いださなかった。他のJAKiに関するデータは、臨床試験の登録や長期延長以外に存在しないが、アウトカムRCTを実施した場合、同様のリスクが非トファシチニブJAKiにも関連する可能性は否定できない。このような考慮に基づいて、前回の推奨は修正された。
いつものように、EULARタスクフォースはその決定に至ったプロセスに関して透明性を保ちたいと考え、本勧告に関する議論の詳細を提示する。多くの疑問が提起され、そのほとんどはSLRのデータによっても、その場にいた専門家によっても答えることができなかったからである。これらの質問には以下が含まれる：(1)新たな推奨は、ORAL-Surveillanceデータをトファシチニブのみに関連するものとして解釈すべきか、あるいは他のJAKiのRCTデータがない場合、JAKiクラス全体に関連するものとして解釈すべきか。 (2)JAKiは治療第II相から完全に除外し、bDMARDsが無効となった後にのみ使用を推奨すべきか。米国FDAはこの路線で決定し50、TNF阻害薬が無効となった後にのみJAKiを使用することを提案している。(3)使用可能なbDMARDsが豊富にあることを考えると、すべてのbDMARDsの作用機序が無効となった後にのみJAKiの使用を留保すべきか、言い換えれば、治療アルゴリズムにフェーズIVを設けるべきか。
これらすべての点について詳細に議論され、いくつかの勧告の修正案が提示された。この点で、患者研究パートナーの意見も特に重要であった。これらの意見は、特にORALサーベイランスデータの状況下での意思決定の共有の重要性、および認識される利益が認識されるリスクを上回る限り、異なる作用機序および投与経路で利用可能な治療選択肢が増えることの利点に関連するものであった。ここで重要なのは透明性である。患者は、ベネフィットとリスクについて十分に説明を受けて初めて、十分な情報を得た上で決断することができる。特筆すべきは、患者研究パートナーが、トファシチニブのみに関連する1つの研究に基づいてすべてのJAKiの使用を制限した結果、将来の新薬開発を抑止しないことの重要性と、その安全性に関する実臨床データを蓄積するためにJAKiの処方を継続することが重要であることを特に強調したことである。
新規または修正勧告の投票に際して、いくつかの選択肢が議論された。tsDMARDs」を「JAK1/2阻害剤」または「JAK1阻害剤」のみに変更するという提案には多くの反対意見があり、それ以上の投票は行われなかった。タスクフォースメンバーの多くは、JAKiの（理論的な）選択性に基づいてリスクの高低を表明することは現状では不可能であると考えていた。
最初の投票ラウンドは、2つの選択肢の間で行われた。選択肢1は、勧告8の「またはtsDMARD」を削除し、bDMARDが無効となった後にのみ使用すること、言い換えれば、JAKiを治療アルゴリズムの第III相に移行させることを提案した：しかし、適切なリスク因子を有する患者では、JAKiよりもbDMARDsを優先すべきである。選択肢2は、現在の推奨事項の後にセミコロンを置き、次のように付け加えることを提案した：しかし、適切なリスク因子を有する場合には、JAKiよりもbDMARDsを優先すべきである。選択肢1の得票率は32％、選択肢2の得票率は68％であった。この投票結果は明確な好みを示したが、この第一ラウンドに必要な過半数（75％）には達しなかった。
その後の議論では、この勧告を二重メッセージにすることが提案され、「またはtsDMARD」を削除し、セミコロンで区切ることになった。そうすると、その後の部分は次のようになる：『JAK阻害剤は、適切な危険因子のない患者*においても考慮されることがある』（選択肢3）：JAK阻害剤は、適切な患者において、適切な危険因子*を考慮に入れて検討することもできる」（選択肢4）とし、危険因子を定義するアスタリスクは脚注に記載する。選択肢3の得票率は23％、選択肢4の得票率は72％で、5％が棄権した。こうして、選択肢4は適切な多数決で同意され、いくつかの文言の修正の後、上記および表2にあるように、新しい勧告8となった。勧告8では、bDMARDsとJAKiを明確に分離したが、それでも治療カスケードの現段階ではJAKiを完全には否定していない。むしろ、JAKiの使用に配慮したアプローチを求め、個々の患者が抱える可能性のあるリスクを慎重に評価し、患者に十分な情報を提供した上で共有の意思決定を行うことを義務付けている。適切なリスク因子の評価に関する "must "と併せた "may be considered "という用語は、この勧告に関するタスクフォースの思考過程を最もよく反映している。
最後に、危険因子についての議論が続いた。65歳は適切な年齢か？62歳でJAKiを開始し、治療期間中に65歳になった患者はどうなるのか？10年前、20年前に禁煙した喫煙者は、現在の喫煙者と同じ悪性腫瘍リスクがあるのか？リスク因子の定義について議論した結果、主に欧州医薬品庁（EMA）が言及したリスク定義に焦点を当てることにした。これらは勧告8の脚注として追加され、65歳以上の年齢、現在または過去の喫煙歴、その他の心血管リスク因子、その他の悪性腫瘍リスク因子、血栓塞栓イベントのリスク因子からなる（詳細は表2および図1のそれぞれの脚注に記載されている）51。
注目すべきは、ここでCVと悪性腫瘍のリスクに焦点を当てたのは、最近発表されたデータの結果であるが、20年以上前にbDMARDsが導入されて以来、感染リスク、特に結核の再活性化や帯状疱疹のリスクを考慮し、必要に応じてそれぞれの予防措置を開始しなければならないことは明らかである。さらに、タスクフォース会議の数ヵ月後に発表されたORAL-Surveillanceのサブスタディでは、TNF阻害薬と比較して、トファシチニブでは帯状疱疹以外の感染率の増加が見られた52。
b/ts DMARDsの投与に関して、タスクフォースはこの原稿の過去のバージョンや、静脈内投与が望ましい場合はトシリズマブを4mg/kgではなく8mg/kgから開始する、あるいはリツキシマブを2×1000mgではなく2×500mgまたは1×1000mgを使用するなどの様々なコンセンサスステートメントを参照している。さらに、禁忌（上記参照）がない場合、バリシチニブについては、欧州で承認されている1日4mgの用量は、米国で承認されている1日2mgの用量と比較して、特に長期のRA患者において有効性の点で有利である。最後に、certolizumab pegolやsc abataceptの負荷用量の使用について再検討する必要があるかもしれない。
この勧告は100％の賛成を得たが、これは議論や意見交換によって、当初は反対意見であったにもかかわらず、誰にとっても実行可能な妥協点を導き出すことができるという好例である。その結果、その後のLoAは9.1±1.1となった。
審議中に提起された多くの疑問は、研究課題として重要なトピックとみなされた（Box 1）。
9. bDMARDsとtsDMARDs*はcsDMARDsと併用すべきである。csDMARDsを併用できない患者では、IL-6経路阻害薬とtsDMARDs*は他のbDMARDsと比較して何らかの利点があるかもしれない。
bDMARDsまたはtsDMARDsの単剤療法については、併用療法と比較して新たな説得力のあるエビデンスは得られなかった。したがって、EULARタスクフォースは、bDMARDsまたはJAKiによる治療が計画されている場合には、MTX（または他のcsDMARDs）を継続することを引き続き提唱する。この文脈において、患者がこの段階に至れば、通常MTXの忍容性は良好であり、忍容性がないために薬剤を中止する必要はないことを念頭に置くべきである。さらに、以前の勧告でも繰り返し述べられているように、MTXの投与量を週10mg程度まで減量することで、併用療法と単剤療法を比較した場合の追加的な効果を得ることができる53 54。
しかし、勧告8で取り上げられたリスク因子を考慮し、「tsDMARDs」の後にアスタリスクを追加した。
10. bDMARDまたはtsDMARD*が無効であった場合、別のbDMARDまたはtsDMARD*による治療を考慮すべきである。TNF-またはIL-6受容体阻害薬による治療が無効であった場合、患者は別の作用機序の薬剤または2つ目のTNF-またはIL-6受容体阻害薬を投与される可能性がある。
SLRによって、サリルマブはトシリズマブに取って代わることができ、トシリズマブが無効であった患者にも有効であることが明らかになったため、以前の研究課題に部分的に答えることができた。IL-6R阻害剤については、観察データか延長データしか存在しないが55 56、TNF阻害剤についてはRCTが実施されている57。58 一方、別のJAKiが無効となった後にJAKiを使用した場合の有効性と安全性に関するデータはまだ不足しており、これも研究課題の一部である。また、複数の b/tsDMARDS が無効となった患者は、それぞれの EULAR の定義や考慮すべき点に従って、治療困難な RA と見なす必要がある。LoAは9.3±0.8
11. GCを中止し、寛解が持続した後、DMARDs（bDMARDs/tsDMARDsおよび/またはcsDMARDs）の減量を考慮してもよい。
この新しい推奨は、2019年からの最後の2つの項目を統合して構成されており、以下のように読める：GCを漸減した後に寛解が持続している場合には、bDMARDsまたはtsDMARDsの漸減を考慮することができる。以前は、コストがかかるのでbDMARDsの減量から始めることが提案されていた。しかし、経済分析の結果、csDMARDsを先に漸減した場合と抗TNFsを先に漸減した場合の総費用に差はないことが明らかになった60。その結果、タスクフォースは、望ましい漸減順序はなく、患者とリウマチ専門医の判断に委ねられるが、bDMARDsの価格は国内でも国間でも大きく異なる可能性があるため、コストには注意を払う必要があるとの見解を示した。
さらに、GC漸減の場所も変更された。前述の項目6で述べたように、漸減という用語はしばしば誤解されるため、タスクフォースでは、他の薬剤の漸減を検討する前にGCを「中止」しなければならないと規定した。そのため、この勧告のGCの部分は、勧告の最初に移動された。
しかし、重要なことは、bDMARDsやcsDMARDsを中止すると、ほとんどの患者で最終的に再燃が起こるという説得力のある証拠もあるということである61-63。したがって、タスクフォースは、減量か間隔をあける（「間隔をあける」）ことが望ましいが、完全に中止することは望ましくないと考えた。注意すべき点として、減量後に再燃した患者のほとんど（すべてではないが）は、元の投与量に戻すと良好な病状に戻すことができる。また、以前のバージョンで議論されたように、DMARDsの漸減は、患者が少なくとも6ヵ月間持続的なストリンジェント寛解（ACR-EULAR）にある場合にのみ開始されるべきであるが、良好な状態を維持できることを予測できる疾患活動性の最低レベルを決定するためには、より多くのデータが必要であろう。最後に、漸減試験は非常に不均一であり、規制当局や専門学会による何らかの標準化が必要であることが指摘された。
この新勧告は95.4％の票を獲得し、2.3％が棄権、2.3％が反対票を投じた。LoAは9.3±1.1
