EULAR recommendations for the management of AAV - EGPA -
１１．organ-threatening or life-threatening な症状を呈する、新規or再発性EGPAの寛解導入療法において、高用量GCとCYCとの併用療法を推奨する。代替療法として高用量GCとRituximabの併用も考慮されてよい。
１２．organ-threatening or life-threatening な症状を呈さない、新規or再発性のEGPAの寛解導入療法においてGCによる治療を推奨する。
１３．organ-threatening or life-threatening な症状を呈さない、再発性or抵抗性のEGPAの寛解導入療法において、Mepolizumabの使用を推奨する。
１４．organ-threatening or life-threatening な症状を呈する、EGPAの維持療法として、MTX, AZA, Mepolizumab, Rituximabを考慮すべき。
↓解説文
- For induction of remission in new-onset or relapsing EGPA with organ-threatening or life-threatening manifestations, we recommend treatment with a combination of high-dose GCs and CYC. A combination of high-dose GCs and RTX may be considered as an alternative.
Since the last update of these recommendations, results of three RCTs enrolling only or mainly patients with EGPA have been reported,77 78 173 which allowed the development of separate recommendations for EGPA for this update (figure 3). The Five Factor Score (FFS) is used for prognostic assessment of EGPA.174 Particularly, cardiac involvement has been associated with increased mortality in EGPA.36 175 176 However, under optimised management in centres of expertise, the prognosis of cardiac involvement appears to be better than previously reported. This may reflect more frequent diagnosis of milder forms of cardiac disease through use of cardiac MRI and greater awareness among physicians regarding cardiac disease in EGPA.177 In a recent series from the French Vasculitis Study Group of 70 patients with EGPA with cardiac manifestations treated with high-dose GC, mostly along with CYC, no patient died as a consequence of cardiac involvement during a 10-year observation period.178 With the aim of preventing permanent organ damage due to EGPA, patients with severe involvement of the kidneys, central and peripheral nervous system, or gastrointestinal tract are also considered to be candidates for treatment with CYC (table 2).179 In a randomised, open-label trial in patients with EGPA and poor prognosis (FFS ≥1), 12 compared with 6 pulsed doses of CYC were associated with a lower rate of minor relapses but did not improve response rate or reduce severe relapses.180 Therefore, we recommend treatment be switched to a less intensive remission maintenance therapy after six pulses of CYC if remission is achieved, and the GC dose is reduced by then to approximately 7.5 mg per day (see online supplemental table 2 for protocols).
このrecommendationの前回更新以降、EGPA患者のみ、または主にEGPA患者を登録した3つのRCTの結果が報告されており、今回のupdateではEGPAに関する個別のrecommendation事項を作成することができた（図3）。特に、心臓病変はEGPAの死亡率上昇と関連している。これは、心臓 MRI の使用による軽度の心疾患の診断頻度の増加、および EGPA の心疾患に関する医師の意識の向上を反映している可能性がある177。FVSG（フランス血管炎研究グループ）の最近のシリーズでは、心疾患を伴う EGPA 患者 70 名に高用量の GC、主に CYC を投与したが、10 年の観察期間に心疾患の結果として死亡した患者はいなかった178 179。予後不良（FFS ≧1）の EGPA 患者を対象とした無作為化非盲検試験において、CYC のパルス投与は、6 回投与と比較して 12 回投与は、軽度の再発の割合が低かったが、奏効率の改善や重度の再発の抑制は見られなかった180。したがって、寛解が得られた場合、CYCを6回パルス投与した後、より強度の低い寛解維持療法に治療を切り替え、それまでにGCを1日約7.5mgに減量することを推奨する（プロトコルはオンライン補足表2を参照）。
An RCT examining the use of RTX in EGPA (REOVAS) included 105 patients with new-onset or relapsing EGPA of whom 42 had life-threatening or organ-threatening disease (FFS ≥1) (abstract).77 Patients with FFS ≥1 received high-dose GCs plus either 2×1 g RTX (days 1 and 15) or nine pulses of CYC over 13 weeks. The primary endpoint of on-treatment remission was reached at similar frequencies at days 180 and 360 in both groups, but the limited number of patients, the superiority design and the lack of fully published results do not allow for strong conclusions regarding non-inferiority. Adverse events, cumulative prednisone doses and quality of life were not different between groups. Results were similar in both newly diagnosed and relapsing disease. In contrast to earlier observational studies,181 182 the response to RTX was not higher in MPO-ANCA- positive patients compared with ANCA-negative patients, consistent with consensus recommendations on ANCA testing that treatment decisions in EGPA should not be influenced solely by ANCA status.76 Keeping in mind that the results of the REOVAS trial have not been fully published yet, the data reported so far are deemed sufficiently strong to consider RTX as an alternative to CYC, particularly in patients in which exposure to CYC needs to be avoided, and are consistent with earlier observational reports (see recommendation no. 3). In contrast to GPA and MPA, no studies have compared different GC tapering strategies in the treatment of EGPA. In the absence of data to support an evidence-based recommendation on GC tapering in EGPA, recommendations made for GPA and MPA (statement no. 4) can be used as an orientation. However, asthma and ear, nose and throat (ENT) exacerbation increase the GC requirement in patients with EGPA, leading to prolonged tapering.183 Therefore, interdisciplinary management involving pulmonologists and/or otorhinolaryngologists aimed at optimising treatment (including topical agents) of asthma, polyposis and sinusitis is recommended.
EGPAにおけるRTXの使用を検討したRCT（REOVAS）には、新規発症または再発のEGPA患者105名が含まれ、そのうち42名が生命を脅かすか臓器を脅かす疾患（FFS≧1）でした（abstrac）77。FFS≧1の患者には、高用量のGCと2×1g RTX（1日と15日）または13週間のCYC9パルスのいずれかを投与した。主要評価項目である治療中寛解は、両群とも180日目と360日目に同程度の頻度で到達したが、患者数が限られていること、優越性デザインであること、完全に出版されていないことから、非劣性に関する強い結論は得られない。有害事象、PSNの累積投与量、QOLに群間差はなかった。結果は、新規に診断された疾患と再発した疾患の両方で同様であった。以前の観察研究とは対照的に、181 182 MPO-ANCA 陽性患者では、ANCA 陰性患者と比較して RTX に対する反応性は高くなく、EGPA における治療決定は ANCA の状態のみによって影響されるべきではないという ANCA 検査に関する合意勧告と一致している76。REOVAS試験の結果がまだ完全に発表されていないことを考慮すると、これまでに報告されたデータは、特にCYCへの曝露を避ける必要がある患者において、RTXをCYCの代替薬として検討するのに十分な強度を持つと考えられ、以前の観察報告と一致している（recommendation no. 3）。GPAやMPAとは対照的に、EGPAの治療において異なるGC漸減戦略を比較した研究はない。EGPAにおけるGC漸減についてエビデンスに基づく推奨を支持するデータがない場合、GPAおよびMPAについてなされた推奨（声明No.4）を参考とすることができる。しかし、喘息や耳鼻咽喉科の増悪は、EGPA患者におけるGC要求必要量を増加させ、漸減の長期化につながる。
- For induction of remission in new-onset or relapsing EGPA without organ-threatening or life-threatening manifestations, we recommend treatment with GCs.
Patients with EGPA without adverse prognostic factors (FFS=0) treated with GC only achieve remission >90% of the time, but relapses are common once GCs are tapered.174 184 Therefore, clinicians frequently combine GCs with other immunosuppressants or biologics. However, the SLR revealed that evidence supporting GC-sparing therapy in newly diagnosed patients with EGPA without organ-threatening or life-threatening manifestations is low.10 A prospective placebo-controlled study showed that therapy with AZA for 1 year in addition to GC had no effect on the risk of relapse, cumulative GC requirement, or the rate of asthma and sinusitis exacerbation compared with GC monotherapy in EGPA without poor prognostic factors (FFS=0).173 Recent long-term study data also showed that, within 5 years, 48% of all patients experienced vasculitis relapses, and prior therapy with AZA did not reduce this risk.184 The REOVAS trial included 63 new-onset or relapsing patients with EGPA with an FFS of 0 who were randomised to receive high-dose GCs together with either 2×1 g RTX (days 1 and 15) or placebo. Efficacy and safety outcomes after 180 and 360 days were not different between RTX and placebo group. Because the trial was not designed as a non-inferiority trial and since it has been reported only in abstract format so far, the data preclude from making strong conclusions but provide no support for use of RTX for remission induction in this subgroup of patients. No RCTs are available on the use of MTX, MMF or leflunomide in EGPA. Small observational studies on the use of MTX or MMF did not include control groups and carry a high risk of bias.185 186 As the evidence to support immunosuppression beyond GCs in new-onset EGPA without risk factors for worse outcome is low,10 decisions on the use of GC-sparing therapy in this subset of patients may be made on an individual basis considering risk factors of GC-related morbidity.
予後不良因子を持たないEGPA患者（FFS=0）に対してGCを投与した場合、90％以上の確率で寛解が得られるのみで、GCを漸減すると再発することが多い174 184 したがって、臨床医はGCと他の免疫抑制剤または生物製剤を併用することが多い。しかし、SLRは、臓器を脅かす症状や生命を脅かす症状を伴わないEGPAの新規診断患者におけるGC温存療法を支持するエビデンスは低いことを明らかにした10。予後不良因子のない EGPA 患者（FFS=0）において、GC に加えて AZA を 1 年間投与しても、GC 単剤投与と比較して再発リスク、累積 GC 必要量、喘息・副鼻腔炎増悪率に影響しないことが、プラセボ対照の前向き試験で示されました 173。最近の長期試験データでも、5 年以内に、全患者の 48％が血管炎の再発を経験しており、AZA による前治療ではこのリスクが減少しないこと184。REOVAS 試験では、FFS が 0 の新規発症または再発の EGPA 患者 63 名が、高用量 GC と 2×1g RTX（1、15 日目）またはプラセボのいずれかを併用する群にランダムに割り当てられた。180日後および360日後の有効性および安全性の結果は、RTX群とプラセボ群の間で差がありませんでした。本試験は非劣性試験としてデザインされておらず、また、これまでのところ抄録形式でのみ報告されているため、強い結論を出すことはできないが、このサブグループの患者における寛解導入のためのRTXの使用を支持するデータにはなっていない。EGPAにおけるMTX、MMF、leflunomideの使用については、RCTはありません。転帰を悪化させる危険因子を持たない新規発症のEGPAにおいて、GC以外の免疫抑制を支持するエビデンスは低いため10、このサブセットの患者におけるGC温存療法の使用に関する決定は、GC関連疾患の危険因子を考慮して個別に行うことができる。
- For induction of remission in patients with relapsing or refractory EGPA without active organ-threatening or life-threatening disease, we recommend the use of mepolizumab.
The IL-5 inhibitor mepolizumab was evaluated in a randomised double-blind placebo-controlled phase III study (MIRRA) that included 136 patients with relapsing or refractory EGPA with disease duration of at least 6 months.78 The study protocol allowed the inclusion of patients without vasculitic manifestations, while patients with active life-threatening or organ-threatening manifestations were excluded. After treatment with prednisolone at a stable dose ≥7.5 mg per day prior to baseline, 54% of patients in the mepolizumab arm and 71% of patients in the control arm had active disease at randomisation with a Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) >0. Patients were randomised 1:1 to continuation of standard therapy (including other conventional immunosuppressive agents in more than 50% of patients in each arm) or standard therapy plus mepolizumab at a dose of 300 mg subcutaneously every 4 weeks. Both co-primary endpoints (the number of weeks in remission on a prednisolone dose reduced to 4 mg and the proportion of patients in remission at weeks 36 and 48) were met in favour of mepolizumab.78 A post-hoc analysis showed that treatment with mepolizumab was associated with additional clinically relevant endpoints, such as remission and GC reduction of >50%, in over half of the patients treated with mepolizumab.187 Based on its association with clinically meaningful improvement of disease control and reduction of GC demand, and good safety profile compared with conventional immunosuppressants, this task force recommends the use of mepolizumab with relapsing or refractory, non-organ- threatening or life-threatening EGPA. Mepolizumab has recently been approved for this indication in many European countries. Data from studies using mepolizumab for treatment of life- threatening or organ-threatening or new-onset EGPA are currently lacking.10
IL-5阻害剤mepolizumabは、疾患期間が6ヶ月以上の再発性または難治性のEGPA患者136名を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験（MIRRA）で評価された78。この試験プロトコルでは、血管炎症状のない患者を含めることができ、生命を脅かすまたは臓器を脅かす活動性のある症状は除外される。ベースライン前にPSNを1日7.5mg以上安定投与した後、メポリズマブ群では54％、対照群では71％の患者がランダム化時にバーミンガム血管炎活動スコア（BVAS）＞0となる活動性の疾患を有していた。患者は、標準療法（各群の50％以上の患者で他の従来の免疫抑制剤を含む）の継続、または標準療法とメポリズマブの300mg皮下投与（4週ごと）に1対1でランダムに分けられた。共同主要評価項目（PSN投与量を 4 mg に減量した場合の寛解週数、36 週目と 48 週目に寛解している患者の割合）は、いずれもメポリズマブで満たされた78。事後解析では、メポリズマブによる治療は、半数以上の患者で寛解や GC 50%以上の減少といった臨床的に意味のある追加の評価項目と関連していた187。臨床的に意義のある疾患コントロールの改善およびGC需要の減少との関連、ならびに従来の免疫抑制剤と比較した良好な安全性プロファイルに基づき、本タスクフォースは、再発性または難治性の、臓器を脅かさないまたは生命を脅かすEGPAにメポリズマブの使用を推奨する。メポリズマブは最近、欧州の多くの国でこの適応症として承認されました。生命を脅かす、または臓器を脅かす、または新たに発症したEGPAの治療にメポリズマブを使用した研究のデータは、現在不足している10。
Other IL-5 or IL-5 receptor inhibitors (reslizumab, benralizumab) showed efficacy in small open-label pilot studies in EGPA,188 189 but data from RCTs using these agents are not yet available. In a retrospective multicentre series, anti-IgE- targeted therapy with omalizumab appeared to be less effective than mepolizumab.190 As discussed above, data showing improved outcomes with other biological or conventional drugs for non-severe relapsing or refractory EGPA are lacking. In patients for whom mepolizumab is not effective or not tolerated, AZA, MTX, MMF or RTX can be considered on an individual basis.184–186 190–192
A true refractory course of EGPA with life-threatening and organ-threatening manifestations is rare if patients are treated with high-dose GC and a CYC-based or RTX-based induction regimen.77 180 Data guiding treatment decisions in this small subgroup of patients are scarce, and true refractory severe EGPA needs to be carefully distinguished from infections and comorbidities. Therefore, patients with suspected refractory severe EGPA should be managed at centres of expertise.
その他のIL-5またはIL-5受容体阻害剤（レスリズマブ、ベンラリズマブ）は、EGPAにおける小規模な非盲検パイロット試験で有効性を示したが、これらの薬剤を用いたRCTからのデータはまだ得られていない188 189。上記のように、非重症再発性または難治性のEGPAに対して、他の生物学的製剤または従来型製剤による転帰の改善を示すデータは不足している。メポリズマブが無効または忍容性のない患者には、AZA、MTX、MMFまたはRTXを個別に検討することができる184-186 190-192。
高用量 GC と CYC ベースまたは RTX ベースの導入療法で治療した場合、生命を脅かす症状や臓器を脅かす症状を伴う EGPA の真の難治性経過は稀である。従って、難治性の重症 EGPA が疑われる患者は、専門医のいる施設で管理されるべき。
- For maintenance of remission of relapsing EGPA after induction of remission for non-organ- threatening or life-threatening manifestations at the time of relapse, we recommend treatment with mepolizumab. For maintenance of remission of EGPA after induction of remission for organ-threatening or life-threatening disease, treatment with MTX, AZA, mepolizumab or RTX should be considered.
In view of the relapsing nature of EGPA requiring long-term use of GCs in most patients, other agents for maintenance of remission are commonly prescribed in an attempt to be GC sparing. In an RCT (MIRRA, see recommendation no. 13 for details) that enrolled patients with EGPA who had relapsing or refractory disease, rates of severe and non-severe relapses were significantly lower and the median GC dose throughout the study was lower in the mepolizumab group compared with the control group.78 Adverse events occurred at similar rates in the mepolizumab group and the placebo group, while serious adverse events were somewhat more common in the placebo group (18% vs 26%). In view of its efficacy and good safety profile, the use of mepolizumab after induction of remission for non-organ- threatening or life-threatening manifestations at the time of relapse is recommended. In an RCT that enrolled 51 patients with EGPA and no organ-threatening or life-threatening manifestations, AZA for 1 year in addition to GC had no effect on the risk of relapse, cumulative GC requirement, or the rate of asthma and sinusitis exacerbation compared with GC monotherapy. 173 There is little evidence to recommend routine use of other immunomodulatory agents for maintenance of remission in EGPA without organ-threatening or life-threatening manifestations.10
EGPAが再発性疾患であるため、ほとんどの患者さんでGCの長期使用が必要となるが、GCを温存するために、寛解維持のための他の薬剤が一般的に処方される。再発性または難治性のEGPA患者を登録したRCT（MIRRA、詳細はrecommendation no. 13）では、対照群と比較して、Mepolizumab群で重症および非症状の再発率が有意に低く、試験期間中のGC用量中央値が低かった78。有害事象はMepolizumab群とプラセボ群で同様の割合で発生し、重症の有害事象はプラセボ群でやや多かった（18%対26%）。有効性と良好な安全性プロファイルを考慮すると、寛解導入後、再発時に臓器を脅かさないか生命を脅かす症状に対してメポリズマブを使用することが推奨される。臓器を脅かす症状や生命を脅かす症状がない EGPA 患者 51 名を登録した RCT では、GC に加えて AZA を 1 年間投与しても、GC 単独療法と比較して、再発リスク、累積 GC 必要量、喘息・副鼻腔炎増悪率に影響を与えなかった。173 臓器を脅かす症状や生命を脅かす症状のない EGPA において、寛解維持のために他の免疫調節剤を日常的に使用することを推奨するエビデンスはほとんどない10。
The SLR identified only one prospective study addressing remission maintenance strategies in patients with EGPA who attained remission after treatment for life-threatening or organ-threatening disease.10 A single-centre prospective randomised trial compared oral CYC with MTX for 1 year after remission induction with CYC in different subtypes of AAV.193 In the subgroup of 30 patients with EGPA who had either an FFS >1 or peripheral neuropathy, no difference in relapse rates between the two treatment arms was observed. Although no excess in adverse events was found in this study, we do not recommend CYC for remission maintenance in view of its toxicity. However, this study provides a rationale for use of MTX for maintenance of remission in EGPA, although the small sample size of patients with EGPA precludes a strong recommendation. As observational studies reported favourable outcomes on the use of AZA, mepolizumab and RTX for maintenance of remission,36 190 these agents can also be considered for remission maintenance in EGPA after induction of remission for organ-threatening or life-threatening manifestations. In view of its efficacy in eosinophilic asthma, mepolizumab should also be considered for patients with EGPA with residual GC-dependent asthma who achieved remission of major organ involvement.
SLRは、生命を脅かす疾患または臓器を脅かす疾患の治療後に寛解に至ったEGPA患者における寛解維持戦略を扱った1件のみprospective研究を確認した10：異なるサブタイプのAAVにおいて、CYCによる寛解導入後1年間、経口CYCとMTXを比較した単施設前向き無作為化試験 193：FFS>1または末梢神経障害を有するEGPA患者30名のサブグループにおいて、両群間で再発率に差は認められませんでした。本試験では有害事象の過剰発現は認められませんでしたが、CYCの毒性を考慮し、寛解維持療法として推奨するものではない。しかし、本試験は、EGPA患者のサンプル数が少ないため、強く推奨することはできないものの、EGPAの寛解維持にMTXを使用する根拠を提供するものである。観察研究では、AZA、mepolizumab、RTX の寛解維持への使用について良好な結果が報告されていることから、190 これらの薬剤は、臓器を脅かすか生命を脅かす症状に対する寛解導入後の EGPA における寛解維持にも考慮することができる。好酸球性喘息に対する有効性を考慮すると、メポリズマブは、主要臓器病変の寛解を達成したGC依存性喘息が残存するEGPA患者に対しても考慮されるべきである。
