Pfizer Inc. は、先日終了した市販後必須安全性試験であるORALサーベイランス(A3921133; NCT02092467)の共同主要評価項目の結果を発表した。プライマリアウトカムは、50歳以上で心血管リスクファクターを1つ以上追加している関節リウマチ患者を対象に、tofacitinibの2つの用量（5mg 1日2回および10mg 1日2回）とTNF阻害剤（TNF）との併用における安全性を評価すること。
本試験の共同のプライマリアウトカムは、主要心血管系有害事象（MACE）および悪性腫瘍（非黒色腫皮膚がんを除く）に関して、tofacitinibのTNFiに対する非劣性。その結果、これらのプライマリアウトカムについて、tofacitinib（5㎎と10㎎合わせて）とTNFiとの比較では、事前に規定した非劣性基準を満たさなかった。また、事前に規定された副次的比較に基づき、2つのtofacitinib治療群間で主要評価項目に差があるという証拠はなかった。
対象は試験治療を受けた 4362例の被験者。一次解析の対象は、MACE の被験者 135 例と悪性腫瘍（NMSC を除く）の被験者 164 例。tofacitinibでは、最も多く報告されたMACEは心筋梗塞で、最も多く報告された悪性腫瘍（NMSCを除く）は肺癌。MACEおよび悪性腫瘍の既知の危険因子（高齢、喫煙など）の有病率が高い被験者では、すべての治療群でイベントの発生率が高くなった。
Adjudicated MACE*
BID=twice daily; CI=confidence interval; HR=hazard ratio; IR=incidence rate; MACE=major adverse cardiovascular event; TNFi=Tumor Necrosis Factor inhibitor.
(*) Based on Cox proportional hazard model
(**)The 10 mg BID treatment group includes patients that were switched from 10 mg BID to 5 mg BID as a result of a study modification in February 2019.
(***) The risk period was from start of therapy up to 60 days past last dose.
(****) The non-inferiority criterion was not met for the primary comparison of the combined tofacitinib doses to TNFi since the upper limit of the 95% CI exceeded the pre-specified non-inferiority criterion of 1.8, ie, 1.94 >1.8.
Adjudicated Malignancies Excluding NMSC*
BID=twice daily; CI=confidence interval; HR=hazard ratio; IR=incidence rate; NMSC=non-melanoma skin cancer; TNFi=Tumor Necrosis Factor inhibitor.
(*) Based on Cox proportional hazard model
(**)The 10 mg BID treatment group includes patients that were switched from 10 mg BID to 5 mg BID as a result of a study modification in February 2019.
(***) The risk period included all available follow-up regardless of treatment exposure.
(****) The non-inferiority criterion was not met for the primary comparison of the combined tofacitinib doses to TNFi since the upper limit of the 95% CI exceeded the pre-specified non-inferiority criterion of 1.8, ie, 2.09 >1.8.
「当社の医薬品を安全かつ効果的に使用するための情報提供は必須です。」とファイザー社の炎症・免疫領域チーフメディカルオフィサーであるTamas Koncz医学博士は述べており、「これらの試験データを広範に追加解析し、できるだけ早く発表することで、tofacitinibのベネフィット・リスクプロファイルをさらに明確にし、医療上の意思決定と患者さんのケアに役立てることができると考えています」と述べた。
共同プライマリアウトカム以外の全試験結果（肺塞栓症や死亡率などの副次評価項目および有効性のデータを含むが、これらに限定されない）はまだ公表されていない。ファイザー社は、米国食品医薬品局（FDA）およびその他の規制当局と協力して、完全な結果と分析結果が得られ次第、検討を進めている。
本試験について
これまでのtofacitinib試験とは対照的に、ORALサーベイランス試験は、特にCVイベントおよび悪性腫瘍のリスクを評価するようにデザインされているため、被験者は50歳以上で、スクリーニング時に少なくとも1つの追加CVリスク要因を持っていることが求められた。また、本試験に参加する被験者は、バックグラウンドでMTXを投与されていることが条件となっている。
tofacitinibについて
tofacitinibは、米国で承認されている。tofacitinibは、米国において、MTXが無効となった中等度から重度の活動性関節リウマチ（RA）の成人、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）が無効となった活動性乾癬性関節炎（PsA）の成人、TNF阻害薬が無効となった中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎（UC）の成人、および2歳以上の活動性多関節型若年性特発性関節炎（pcJIA）の患者さんの4つの適応症で承認されている。XELJANZは、全世界で50以上の臨床試験が実施され、過去8年間に全世界で208,000人以上の成人患者（その大部分はRA患者）に処方された1,2,3。
ファイザーはtofacitinibの開発者として、JAK阻害の科学を発展させ、免疫介在性炎症疾患の治療における強固な臨床開発プログラムを通じてtofacitinibへの理解を深めることに取り組んでいます」と述べた。
＜リウマトロジストのコメント＞
このデータを公表された、Pfizerに敬意を表します。でも、こういう結果ですので、JCRの診療ガイドラインにあるように、Biologicsと同じようには考えられないのでございます....（PhaseIIで最初に使いたくない）
JAK阻害薬がMalignancyを増やしてしまうのは、おそらく抗腫瘍効果に関連すると言われるIFNの受容体からのシグナル（JAK1）を抑制することによると思っております。ということは現存のJAK阻害薬はいずれもJAK1を抑える→IFNγのシグナルを抑制する→IFNの抗腫瘍作用が抑制される、ということになるのではないかと存じております。
JAKのどこを抑えるかのシェーマ
https://hiragun-clinic.com/staffblog/jak-inhibitors-in-dermatology/
