ひきつづき、BLISS-LNを訳していきます。Methodsは前回述べた通りです。
BLISS-LN ① (Introduction ~ Methods) - リウマチ膠原病のQ&A
この度はいよいよResultsをすべてご紹介します。
Figure S2、Table S3などの論文に入っていない画像はSupplementary appendixから入手できます↓
https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2001180/suppl_file/nejmoa2001180_appendix.pdf
Results
Trial Population
2012.7 ~ 2017.7月、合計797例がスクリーニングを受け、448例がrandomizationを受けた（224 in belimumab, 224 in placebo）; modified ITT populationは各群223例。Randomizationはレジメン (IVCY, 59例；MMF 164例)、人種 (黒人belimumab 31例、placebo 32例、非黒人belimumab192例、placebo191例)で層別かされた。belimumab群の223例中146例 (65%)、placebo群の223例中132例 (59%)がweek100まで治験薬を投与された(Fig. S1 in the Supplementary Appendix)。baselineデータはTable 1に示す通りバランスが取れていた。平均年齢(SD)は33.4±10.6歳、LN罹患期間の中央値は0.2年(interquartile range, 0.1 to 3.3)。コホートの58% (258/446)が腎生検でIII or IV型LN。116例 (26%)がV型合併のIII or IV、72例 (16%)が純粋なV型。
Figure S1. Patient disposition and populations
Table 1. Baseline Demographic and Clinical Characteristics of the Patients in the Modified ITT Population
Primary and Major Secondary Efficacy End Points
primary and major secondary end pointsはTable 2に示す。
Table 2. Primary and Major Secondary Efficacy End Points in the mITT population
week 104においてbelimumab群でplacebo群と比べ有意に多い患者がprimary efficacy renal response (PERR)を示した (96/223 [43%] vs. 72/223 [32%]; OR=1.6; 95%CI, 1.0-2.3; P = 0.03)。week 104のPERRの構成要素である、UPCR<0.7への減少と治療失敗がない事はbelimumabでplaceboよりも多かった (Table S1)。
Table S1. PERR and CRR components at Week 104 (mITT population)
より早期のweek 52でもbelimumab群でplacebo群と比べPERRが多かった(104/223 [47%] vs. 79/223 [35%]; OR=1.6; 95% CI, 1.1-2.4; P = 0.02)。受診毎の評価ではweek24以降、belimumab群でplaceboに比べPERRが有意に多かった(Fig. 1A)。week 104まで持続するPERRを有するチャンスはbelimumabでplaceboに比べ多かった (HR, 1.46; 95% CI, 1.07-1.98) (Fig. 1B)。original primary end pointを含む結果はTable S2に示す［＃S2は略］。
Figure 1 Renal Responses over Time in the mITT Population.
belimumab群でplacebo群に比べ有意に多い患者がweek 104のCRRを達成した(67/223 [30%] vs. 44/223 [20%]; OR=1.7; 95% CI, 1.1-2.7; P = 0.02)。belimumab群でplacebo群に比べ有意に多い患者がweek 104のCRRの構成成分、すなわちUPCR<0.5への減少、治療失敗のない事を有した。week 12以降、belimumab群でplacebo群にくらべ有意に多い患者がCRRを達成した(Fig. 1C). week 104まで持続するCRRのチャンスはbelimumab群でplacebo群に比べ多かった (HR, 1.58; 95% CI, 1.08 to 2.31) (Fig. 1D). week104におけるPERR、CRRのための補正していないsensitivity analysesの結果はprimary analysesと一致した。
Figure 1C-D. Renal Responses over Time in the mITT Population.
belimumab群ではplacebo群と比べ試験期間中の腎関連イベントや死亡のリスクが有意に少なかった(hazard ratio, 0.51; 95% CI, 0.34 to 0.77; P = 0.001) (Fig. 2A)。これらの結果は主に蛋白尿の増加、腎機能障害、またはその両方によるもの(belimumab 17例、placebo 39例)、あるいは腎関連の治療失敗 (各16 vs. 20)であった (Fig. 2B)。
Figure 2. Time to a Renal-Related Event or Death in the mITT Population.
A
Subgroup Analyses
導入療法と人種のサブグループに関連する層別化に応じてweek 104のPERRとCRRを調査した(Fig. S2). MMF、CY-AZP群のいずれにおいてもbelimumab群でplaceboに比べPERRが多く (MMF群のOR=1.6; 95% CI, 1.0-2.5; CY-AZP群のOR=1.5; 95% CI, 0.7-3.5)、全体的な完全率は主にMMF群によってもたらされた。MMF群ではCRRを達成した神社の割合はbelimumab群でplacebo群よりも多かったが、CY-AZP群ではbelimumabとplaceboで同等であった。
Figure S2. Odds ratio plot of PERR and CRR at Week 104 by subgroup (IPD/TF/WD=NR) (mITT population)
黒人は少なかったが(belimumab群で31/223、placebo群で32/223)、belimumabを投与された黒人はplaceboと比べweek 104のPERRとCRRが多いようであった。しかしいずれの群においても改善を示した黒人患者の％は全体の改善率よりも低かった
Other Efficacy End Points
ost hoc解析において試験介入の104週を完遂した患者のなかでbelimumab群でplacebo群に比べより多くの患者がUPCRの改善(≥0.5→<0.5)を示した(88/131 [67%] vs. 70/124 [56%]) (Fig. S3)。平均eGFRは最初は両群ともbaselineより増加したが、week52以降はeGFRはplaceboで低下し、belimumab群ではweek104まで安定した(Fig. S4)。
Biomarker End Points
Belimumabを投与された患者ではplaceboとくらべ、抗dsDNA抗体とC1q抗体がより低下し、C3とC4がより増加し、より多くの補体の正常化がみられた(Table S3 and Fig. S5) (Table S3 and Fig. S5)。＃Table S3は略
Figure S5. Biomarker levels percent change from baseline over 104 weeks while on treatment (observed). (A) Anti-dsDNA, (B) anti-C1q antibody, (C) C3, (D) C4
尿蛋白による影響を補正するため血清IgG濃度に応じて自己抗体の正常化を行ったところ、week104におけるIgGに対する抗dsDNA抗体の比はbelimumab群で58%、placebo群では20%減少した；同様の減少が抗C1q抗体の比でも見られた (Fig. S6).＃略
Safety End Points
標準療法＋belimumabの安全性プロフィールは標準療法単独と同等 (Table 3)。抗belimumab抗体は検出されなかった。計11例が試験期間中に死亡した(belimumab群6例、placebo群5)。感染症による死亡は両群で3例ずつと同等で、調査者判断に基づくLNによる死亡はなかった。
Table 3. AEs, AEs of Special Interest, and Suicidality in the Safety Population.
