phase II trialのAURA-LVを受けて、国際的なphase III、AURORA 1が報告されました。
Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial.
Rovin BH, et al. Lancet. 2021 May 29;397(10289):2070-2080.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33971155/
Methods
Study design and participants
この第3相多施設共同DBRCTは、北米、中南米、欧州、南アフリカ、アジアの27カ国、142の病院とクリニックで行われた。現在進行中の第3相拡張試験（NCT03597464；AURORA 2）に登録された患者は、治療割り付けがマスキングされたままである。
対象患者は、米国リウマチ学会の基準によりLNを伴うSLEと診断され、screeningの2年以内に腎生検でクラスIII、IV、V（単独またはクラスIIIやIVとの併用）のループス腎炎（LN）が確認された患者。LNは、朝一の排尿による現在の尿蛋白クレアチニン比（UPCR）が1.5mg/mg以上（純粋なクラスVの場合は2mg/mg以上）である患者によって定義される活動性のものである必要がある。screeningの6ヶ月以上前に腎生検を受けた患者はscreeningの6ヶ月前にUPCRが2倍以上に増加していることが必要とされた。screening時の推定糸球体濾過量（eGFR）が45mL/min/1.73m²以下は不適格とした。対象・除外基準の全リストはappendix（pp6, 7）に示す。
マスクされた独立した臨床エンドポイント委員会（CEC）が、データベースロック前にprimary endpointと選択されたsecondary endpointを判定した。独立したデータおよび安全性監視委員会が、試験参加者の安全性と治療の有効性を監視。参加施設のIRBまたはIndependent Ethics Committeeは、ICとprotocolを承認した。略
Randomisation and masking
対話型ウェブ応答システムを用いて、患者をVocまたはmatched placeboに1:1で無作為に割り付けた。無作為化の層別化は、研究に関与しないマスクされた統計学者が作成した。無作為化は、生検クラス（pure class V only vs others）、screening時のMMF使用歴（あり vs なし）、地域（North America vs Latin America vs Europe and South Africa vs Asia-Pacific）により層別化された。無作為化は、baselineの訪問時に治験責任医師が対話型ウェブ応答システムを用いて行った。患者、治験責任医師、スポンサーは、試験期間中、無作為化割付をマスクされたまま。
Procedures
Voc 23.7mg（7.9mg softjel capsule 3個入り、Voc）またはplaceboを1日2回、52週間経口投与した（appendix p10）。placebo群の投与スケジュールは、実薬投与群と同じ。Vocとplaceboは味、臭い、外観とも同一。全例にmPSLを1日1回、1日目と2日目に静脈内投与（体重45kg以上の患者には0.5g/日、45kg未満の患者には0.25g/日）。その後、全例3日目に経口PSNを20～25mg/日より開始し、急速漸減された。その後、protocolで定められたスケジュールに従い、16週目に1日2.5mgまで減量し、その後は医師の判断で調整した（appendix p10→Table S3）。MMFは1日1gを2回に分けて投与され、1日の総量は2g。無作為化前にMMFを服用していなかった患者には、最初の1週間は1日1g、8日目から1日2gに増量された。無作為化前にMMFを投与されていた患者は中断なくその投与量を継続した。MMFの投与量は、医療モニターが承認すれば1日3gまで許容された。高血圧治療のためにACE阻害剤またはARBの投与を受けている患者は、無作為化の少なくとも4週間前から安定した用量を服用し、試験期間中その用量を継続しなければならなかった。
CNIの血行動態への影響が予想されるため、protocolには、baselineから60mL/min/1.73m²未満にeGFRが30％以上減少した患者は試験治療を中断することとし、baselineからeGFRが＞20％～＜30％に減少した場合は投与量を減量する、という特別な指針が記載された。再試験により許容範囲内に戻ったことが確認された場合、腎機能に基づいて低用量で試験治療薬を再開し、忍容性に応じて増量することができた（appendix P11）。すべての患者で、目標収縮期血圧は130mmHg以下、目標拡張期血圧は80mmHg以下とした。収縮期血圧が165mmHg以上、拡張期血圧が105mmHg以上で高血圧の症状がある場合は、試験治療を中止し、試験治療の再開はメディカルモニターとの相談が必要とされた。
UPCRは、すべての試験開始時（1、2、4、8、12、16、20、24、30、36、42、48、52週目）の朝一の排尿で評価した。さらに24週目と52週目にUPCRを測定するための24時間採尿した。抗二本鎖DNAは、screening、24週目、52週目に自動蛍光免疫測定法で評価された。安全性と有害事象は、実験室評価、バイタルサイン、身体検査により評価された。有害事象は、Vocまたはplaceboの初回投与時または投与後、最終投与から30日後までに発生した有害事象と定義された。有害事象はSystem Organ ClassおよびPreferred Termごとに集計し、Medical Dictionary for Regulatory Activities version 20.0を用いてコード化した。
Outcomes
Primary endpointは、52週目のCECによる評価で、UPCRが0.5mg/mg以下、eGFRが60mL/min以上、またはbaselineから20％以上のeGFR低下が確認されない、rescue薬の投与がない、主要評価項目評価直前の44〜52週目に1日10mg相当を3日間以上連続または合計7日以上投与しないことの複合と定義した完全腎応答です。
Key secondary hierarchical endpointsは、（順に）UPCRが0-5mg/mg以下になるまでの時間、24週および52週の部分腎反応（baselineのUPCRから50％以上低下と定義）、UPCRがbaselineから50％低下するまでの時間、24週の完全腎反応（16週から24週のステロイド投与量を評価した主要エンドポイント定義に基づいて）であった。追加のsecondary endpoints（階層順ではない）は、eGFRのbaselineからの減少が確認された患者の割合（事前に＞30％の減少と定義）、UPCRが0.5mg/mg以下である期間（最初のUPCR ≦0.5 mg/mgが発生してからその後UPCR >0.5 mg/mgの2度目の発生までの時間［日］と定義）。各時点におけるUPCR、血清Cr、尿蛋白、eGFRのbaselineからの変化、24週目および52週目の免疫学パラメータ（C3、C4、抗dsDNA）のbaselineからの変化、エストロゲンの安全性に関するSELENA-SLEDAI得点のbaselineからの変化。
primary and secondary endpointsの完全な定義は、appendix（p8）に記載されている。
本試験は、placebo群20.0％、Voc群34.4％（2群連続性補正χ2検定によるオッズ比［OR］2-1、臨床的意義を示す）の腎完全寛解率の差を0.05両側有意水準で80％の検出力で検出するためにデザインされ、sample sizeは各群162例と計画された。
primary and hierarchical secondary efficacy analysesは、intention-to-treat集団において、logistic回帰モデルを用いて解析された。安全性解析は、少なくとも1回以上の試験治療を受けたすべての患者を対象とした。hierarchical secondary endopointsは、Hochberg step-up sequential法を用いて解析された。なんらかの理由で試験を中止した患者は、primary analysisではnon-responderとしてカウントされた。したがって、中止によるサンプルサイズの調整は必要なかった。
年齢（≦30歳 vs＞30 歳）、性別、人種（白人 vs アジア人 vs その他）、地域（Asia-Pacific vs Europe and South Africa vs Latin America vs North America）、腎生検class（class V vs others）、スクリーニング時のMMF使用（有vs無）、試験期間中のMMFの最大日投与（≦2 g vs＞2 g）のsubgroupにおけるprimary endpointsを評価し、事前に規定した共変量分析をロジック回帰モデルにより実施した。ポストホック解析では、人種（白人 vs アジア人 vs 黒人 vs その他）および民族（ヒスパニックまたはラテン系 vs 非ヒスパニックまたは非ラテン系）のsubgroupで再度評価した。この試験ではsubgroup間で統計的に有意な差を検出する検出力は想定していない
イベントまでの副次的な時間については、Kaplan-Meier法により推定し、Cox比例ハザードモデルにより、治療群間の差の有意性を評価した。
baselineからのsecondary endpointsの変化は、混合効果モデル反復測定（MMRM）分析を用いて解析した。baselineの高濾過を考慮し、eGFRを組み込んだ要約表とエンドポイント解析では、事前に指定した上限値90 mL/min/1.73 m²の補正eGFRを用い、90 mL/min/1.73 m²以上のすべてのeGFR値は90 mL/min/1.73 m²に拘束されるように設定した。
baselineからの平均変化は、Newton Raphsonアルゴリズムと組み合わせた制限付き最尤法に基づく反復測定法を用いて解析された。解析には、治療、治験実施施設、訪問、治療と訪問の相互作用の固定カテゴリー効果、および実験パラメータのbaselineスコアの連続固定共変量が含まれた。患者内誤差のモデル化には、共通の非構造共分散構造、または収束しない場合は自己回帰共分散行列が用いられた。分母の自由度の推定にはKenward-Roger近似が使われた。有意性検定は、0.05の両側α（両側95％CI）を用いたleast-squares meansに基づいて行われた。 すべての統計解析はSAS PROC MIXED（version 9.3）を用いて行った。 本試験は、ClinicalTrials.gov、NCT03021499、EudraCT、2016-004045-81に登録された。
Role of the funding source
この研究はAurinia Pharmaceuticals（以下、Aurinia社）がスポンサーとなり、スポンサーが試験実施全般の責任を負いました。Auriniaは、データ収集、データ解析、データ解釈に関与し、medical writingの支援に資金を提供した。Auriniaは投稿前に最終原稿を確認したが、編集のコントロールは著者が保持した。
Results
2017/4/13から2019/10/10の間に、357名の患者が登録され、そのうち179名がVoc群（intention-to-treat集団）に、178名がplacebo群（intention-to-treat集団）にランダムに割り振られました。Voc群では1名が有害事象のため治療を開始しなかった。Voc群179例中163例（91％）、placebo群178例中147例（83％）が試験を完遂した（figure 1）。Voc群178例中15例（8％）、placebo群178例中31例（17％）が試験を中止し、中止理由は両群でほぼ同等（figure 1）。大多数の患者（357例中318例［89％］）はスクリーニング前6カ月以内に腎生検を受け、39例（11％）はスクリーニング前6カ月以上前に生検を受け、そのうち12例（3％）はスクリーニング前12カ月以上前に生検を受けていた。baseline特性は両群間で均衡がとれていた（table 1）。
Table 1. Demographic and baseline patient characteristics in the ITT population
Vocまたはplaceboの全投与期間および1日の投与量は両群で同程度であり、返却された薬用容器カプセル数で評価したコンプライアンスの中央値は両群で約99％であった。ステロイドの経口投与量はプロトコールに従って漸減されました。16週目ではVoc群174例中142例（82％）、placebo群171例中138例（81％）が2.5mg以下のステロイド経口投与を受けていたが、52週目にはVoc群162例中121例（75％）、placebo群147例中108例（73％）と割合は減少した。MMFの投与期間および1日平均投与量は、両群とも2g（SD 0.4）で、投与量に差はなし。試験開始時に1日3gのMMFを投与されていた患者は各群8名で、そのうちVoc群4名（2％）、placebo群6名（3％）が試験中もその投与量を継続した。
Primary endpointの解析では、Voc群はplacebo群に比べ有意に多くの患者さんで腎の完全反応が認められました（179例中73例［41％］ vs 178例中40例［23％］、OR 2.65；95％ CI 1.64-4.27；p<0.0001; table 2）。腎臓の完全反応の群間差は18％であり、Vocに軍配が上がった。Primary endpointの完全寛解の複合指標はすべてVoc群でより多かったが、統計的に有意であったのはUPCR0.5mg/mg以下のみであった（appendix p11→Table S5）。
Table 2. complete and partial renal responses at W24 and 52 (ITT population)
（appendix p11より；完全腎改善のcomponentのうち有意差があったのはUPCR≤0.5のみ）
Figure 2: Complete and partial renal response endpoints (ITT population)
全てのhierarchical key secondary endpointsはVocに有利な統計的有意性を示した。24週目に腎臓の完全反応が得られた患者の割合は、Voc群がplacebo群に比べ有意に高かった（table 2↑）。また、Voc群はplacebo群に比べ、24週目および52週目に腎部分反応を達成した患者数が多かった（table 2↑；figure 2↑）。Kaplan-Meier plotに示されるように、治療開始後1カ月以内にtime-to-event曲線が分離し始め、Voc群の早期治療効果を示しており、両群の差は試験期間中持続した（figure 3↓）。Voc群はplacebo群に比べ、試験期間中に0.5mg/mg以下のUPCRを達成した患者数が多く（179例中116例［65％］対178例中78例［44％］）、この閾値に達するまでの時間はVoc群で有意に短かった（fig. 3↓）。UPCRのbaselineからの50％低下は、Voc投与群173例（97％）、placebo投与群135例（76％）で達成された。UPCRが50％低下するまでの期間の中央値は、Voc投与群がplacebo投与群に比べ有意に短かった（fig. 3↓）。UPCRが0.5mg/mg以下になった期間の解析では、中央値はplacebo群198日（95％CI 103- non-calculable）、Voc群216日（同 127- non-calculable）、結果は有意ではなかった（p=0.65）。平均UPCRの経時的変化を解析した結果、Voc群でplaceboに比べ有意に大きな低下があった（baselineから52週目に2.65mg/mg減少し、1.35mg/mgまで減少 vs baselineから52週目に1.88mg/mg減少し1.94mg/mgに減少；95％CI -1.52 to -0.46 p＜0.001）。
24週目と52週目にはSELENA-SLEDAI indexの平均スコアの減少が見られたが、群間差は統計的に有意ではなかった（24週目p=0.38、52週目p=0.28、appendix p12）。免疫血清学的パラメータ（C3、C4、抗dsDNA）のbaselineからの変化は両群とも同様で、MMRM解析では52週目にすべてのパラメータにおいて有意ではなかったが改善が見られた（appendix p14）。
☛ここ重要！！
★Figure 4. Subgroup解析★
52週目のprimary endpointに関するsubgroup解析では、すべてのsubgroupでVoc投与群の方がplacebo投与群よりもORが高いという結果であり、腎臓の完全反応が高いことが示された（Figure 4↑）。性別、年齢、民族、Asian, Black, and other race; Asia-Pacific and Latin America region、その他の生検クラス、スクリーニング時のMMF使用量および試験中の最大MMF投与量が2g/日以下の場合、95％CIが1を超えない範囲で有意な結果が示された。白色人種、Pure class V、Europe and South Africa or North America region、スクリーニング時のMMF使用量および試験中の最大MMF投与量が2g/日以下のsubgroupについては、結果は有意ではなかった。
Table 3. Adverse events (safety population)
有害事象のプロファイルは、2群間でバランスが取れていた（table 3）。Infections and infestationは両群で最も多く見られた有害事象で、その程度は軽度または中等度が大半を占めた。重篤な有害事象はVoc群178例中37例（21％）、placebo群178例中38例（21％）に発現した。感染症を伴う重篤な有害事象は肺炎が最も多く、Voc群で7例（4％）、placebo群で8例（4％）。また試験期間中及び追跡期間中に死亡した患者は6名（Voc群1名［1％未満］、placebo群5名［3％］）であり、Voc群はplacebo群より有意に少なかった。placebo群の3例（2％）は、試験治療期間中に発生した有害事象（肺炎、肺炎及び敗血症性ショック、ループス腎炎）により死亡しました。また試験薬投与中止後30日以上経過した有害事象（placebo群：肺塞栓症、急性呼吸不全、Voc群：院内肺炎）により、placebo群2例、Voc群1例が死亡した。死亡に至った事象は、いずれも治験薬との因果関係がないと治験責任医師は判断した。
平均脂質濃度（TCH、LDL、TG）はbaselineで正常値より高く、試験中両群で減少し、52週目のコレステロールとLDLではVoc群で有意に大きな減少を示した（appendix P.13）。平均HbA1c値および血清GLUは、試験期間中、両群とも安定していた（appendix p.15）。なお本試験において新規DMの発症は1例のみであり、placebo群であった。MgとKの平均濃度は、両投与群とも正常範囲内を維持した（appendix p16）
baseline時の平均補正eGFRは、両群で同等。Voc群では、2週目に1.5mL/min/1.73m²のわずかなeGFRの減少が早期に認められたが、4週目にはbaseline近くまで戻り、試験期間中は安定していた（appendix p.17）。4週目から52週目までの補正eGFRのleast square mean解析では、placebo群1.1、Voc群1.0の正の傾きを示した。補正eGFRのbaselineからの変化量の平均は、両群ともすべての治療時点において<5mL/min/1.73m²であった。各群18名（10%）の患者が、試験期間中のいずれかの時点で、事前に規定されたeGFRの低下（baselineからの低下率30%以上）を確認した。eGFR低下による試験薬の中断はほとんどなく（Voc群178名中3名（2%）およびplacebo群178名中4名（2%））、eGFR低下は概ね可逆的であった。重篤な腎機能障害の発生率はVoc群3％、placebo群2％であったと報告された。平均血清Cr濃度は両群とも正常範囲内（appendix p17）。Voc群では2週目に平均収縮期血圧が3.9mmHgとわずかに上昇し、8週目にはbaselineまで戻ったが、試験期間中の平均血圧には全体的に改善が見られ、群間統計学的有意差は認められなかった（appendix p18→Figure S8↓）。
＜リウマトロジストのコメント＞
新しいカルシニュリン阻害薬の特徴として、勉強になったことは
① Voc開始時に、MMFをすでに投与されていた患者で効果は見られたが、投与されていなかった患者、つまり最初からMulti-targetになった患者群ではVocの併用効果はplaceboと差がなかった。
② （AURA-LVと同様）V型に特に強いというこれまでのCNIの特徴が見れれなかったものの傾向はとれそう。→V型やIV+VのNephroticでは考慮してもよいか
➂ 血圧やK、Cr上昇などのhemodynamicな効果（有害事象）が増えない
とくに①についてはLNの初期治療としてMulti-targetを正当化するという結果ではなかったので、興味深かったです。このお薬の使うタイミングとしては、MMFに抵抗性と分かった時点ということでよいかと思います。
日本ではO製薬からの発売になりそうですが、Tacrolimusとの使い分けは？？？でしょうかね。
リウマトロジストはEULAR recommendation for LNに沿って、Multi-targetの前に十分量のMMFでしょっ！て思っています。
