SELECT-CHOICEはほぼJAK-1阻害薬のウパダシチニブ(Upadacitinib)をbDMARDs failureのRA患者、すなわちEULAR recommendationのPhase 3に相当する状況で、アバタセプト(ABT)と比較したHead-to-head RCTです。
これまでMTX-IR(phase2)に対するABTのHead-to-head trialは多くありましたが(ATTEST, AMPLE※)、phase 3で標準療法となることを狙った画期的なRCTと思います。
(ABTがphase2に来ない事が前提となってるwww)
※AMPLE
https://oiwarheumatology.hatenablog.com/entry/14301810
では読んでいきましょう。
Trial of Upadacitinib or Abatacept in Rheumatoid Arthritis.
Rubbert-Roth A, et al. N Engl J Med. 2020 Oct 15;383(16):1511-1521.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33053283/
Patients
少なくとも3ヶ月、2010ACR/EULAR基準に基づく18歳以上のRA患者を登録した。患者は中等度から重症の活動性疾患(SJC≧6、TJC≧6、CRP≧0.3)で、少なくとも一つの生物学的製剤≧3ヶ月に抵抗性、あるいは少なくとも一つの生物製剤に耐用できない者とした。JAK阻害薬or ABTの投与歴があったり、RA以外の炎症性関節炎の病歴がある患者は除外。詳細はappendix↓
https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2008250/suppl_file/nejmoa2008250_appendix.pdf
Trial Design
20ヶ国の120ヶ所で二重盲検PhaseIII、active-comparater controlled trialを行った。患者は相互反応テクニックシステムを元にUpa 15mg/day or iv ABTに1:1で無作為に割り付けられた。Upa群はプラセボのiv点滴を受け、ABT群は経口のプラセボを内服した。全てのbiologicはプロトコールで定められたwashout periodで中止されなければならなかった。生物製剤はtrial中禁止とされた。患者はプロトコールで定められたcsDMARDs、NSAIDs、アセタミノフェン、経口or吸入ステロイドの変化のない量を内服しなければならなかった。 12w以降、2回の受診でTJCとSJCの両方で20%以上の改善を示さない者は治療を調整or追加されることになった。24wを完了した全ての患者がopen-labelでUpa15mgを内服するという、長期の5年までのtrialの資格があることとした。randomizationは過去のbDMARDsの数と地域に応じて層別化された。
最初のプロトコールに従って、私たちは30㎎のUpaを評価するプランを立てていたが、RA患者のPhase 3 trialにおいて30mg群で15mgに比べ付加的な利益がわずかであることが示唆されたため、2017/10/12に15mgのUpaを評価するように改訂した。44例の患者が30㎎に割り付けられていたが、これらの「うち24wまで完了していたものはopen-labelのlong-term extension trialに30mgのまま残った。これらの患者の効果と安全性はここには含まれていない。Table S6, S7に示されている
Trial Oversight
Abbvieが試験をデザインし、データの収集と解釈に参加し、プロのwriting assistanceに支払いをした。Abbvieが統計解析を行った。著者とAbbvieとの間で秘密保持契約が結ばれた。ABTはBristolで作成され、Abbvieによって商品として購入された。データは調査者と彼らのチーム、およびAbbvieによって収集された。全ての著者がprofesssinalのmedical writerの援助のもと論文作成に参加した;データの解釈、ドラフトのレビュー、最終ドラフトの承認において。著者らは正確性と完璧性、AE報告について、またプロトコールに対するtrialの忠実性について投票した。
End Points
primary end pointはDAS28からの変化率@12wk。ABTに対する非劣性を検証した。DAS28-CRPは連続するがnonlinearなcomposite measureで、0-9.4の値をとる。高いほど活動性が高い。TJC28, SJC28, PtGA(VAS0-100に基づく)、hsCRPから計算される。
DAS28-CRP = 0.56 × √(TJC28) + 0.28 × √(SJC28) + 0.36 × ln(hs-CRP + 1) + 0.014 × PtGA + 0.96
√は平方根で、lnは自然対数で計算される。DAS28-CRP <2.6、LDA 3.2-5.1, MDA>5.1, HDA>17.
Key secondary endpointsは12wk時のUpaのABTに対するDAS28-CRP からの変化量に基づく優越性。およびDAS28-CRP 寛解の割合における優越性。14のあらかじめ設定された探究的なendpointがTable S1にリストされ、定義されている。
Safety
有害事象AE、診察所見、バイタル測定、心電図、臨床ラボ結果(CBC、生化学、尿)は研究を通してモニターされた。AEはMDA activities, ver 22.0に基づいてコードされた。The Rheumatology Common Toxicity Criteria, version 2.0がAE、ラボ変化のgradeを決めるのに用いられた;CKとcreatininについてはthe Common Toxicity Criteria of the National Cancer Instituteに基づいた。外部のデータ管理委員会が安全性データをレビューした。割り付けをしらない独立したexternal cardiovascular adjudication committeeが報告された心血管系イベント、全ての死亡を評価した(MACE、VTEをふくみ)
Statistical Analysis
550例あれば90%のpowerでUpaのABTに対する非劣性を検証することができると計算された。DAS28-CRP @12wkの両群の差が0.6をマージンとして。DAS28-CRP 0.5であれば想定されるSDを2.0として(at a two sided 0.05 level accounting for withdrawal of 10% of the patients)。0.6のマージンはbio-IRの患者におけるDAS28に基づくbioの効果のメタ解析に基づく[20,21]。
Primary and ranked key secondary end pointsの全体的なtype I errorはstep-downアプローチを用いることでコントロールされた;有意差があるということはひとつ前のendpointが群間差を示した場合のみ下位にランクされたendpointが宣言されるという具合に。post hoc解析でDAS28-CRP を構成するTJCとSJCのベースラインからの変化の解析が行われた。解析しすぎを避けるためあらかじめ決められたexplaratory endpoints とposthoc解析は調整されなかった;調整されていないCIのみ提示した;臨床的な干渉はdrawnされうる? 効果と安全性の解析はmITT人口で行われ、少なくともUpa15mgを1回、ABT1回投与された患者を含んだ。二値変数のため治療はCochran–Mantel–Haenszel テストを用いて比較した;過去の失敗されたbioの要素による層別化で補正されて。missing dataを補正するためにNRIを用いた。連続変数はANOVAを用いて行った;治療群をfixed factorとして、ベースラインの値とともに、主要な層別化因子をcovariateととして。missing dataのためにMultiple imputation with the fully conditional specification methodを用いた。詳細はSection S3
Results
Patients
2017-2019の間、613例がrandomizationを受け、612例が少なくとも1回の治験薬を投与された(Upa303例, ABT309例)Fig. 1。約90%が24wkを完了した。治療を中止した患者の割合は両群で差なし。baselineの患者背景、疾患の特徴、重症度はmITT人口で両群間の差はなかった(Table 1)
Efficacy
ベースラインのPrimary and key secondary end pointsである、DAS28-CRP の平均はUpa 5.70, vs ABT5.88であった。wk12で平均変化量は−2.52 and −2.00(差は−0.52; 95%CI, −0.69 to −0.35; P<0.001 for noninferiority; P<0.001 for superiority) (Table 2 and Fig. S2)。
Figure S2. Non-inferiority/Superiority of Upadacitinib Versus Abatacept in Change from Baseline in DAS28(CRP) at Week 12
疾患のベースラインの特徴に基づくprimaryのサブ解析はFigure S3
Figure S3. Forest Plot of Change from Baseline in DAS28(CRP) at Week 12 by (A) Demographic Subgroups; (B) Baseline Disease Characteristic Subgroups
DAS28-CRP <2.6に基づくremissionの割合はUpa30% vs ABT13.3% (difference, 16.8 %; 95% CI, 10.4 to 23.2; P<0.001) (Table 2)。同様の結果はposthoc解析でもえられた;multiple imputation for missing data を用いて(Table S2)。
DAS28-CRP のcore componentの24wkの変化はfigure 2に示すとおり。12w時に平均変化はprimary end pointのcomponentための変化は以下の通り;TJC28, −10.49 vs −9.32; SJC, −7.73 vs −7.31; PtGA, −33.85 vs −28.35; CRP, −1.234 mg/dL and −0.713 mg/dL; 95%CIは Table 2.
Table 2. Primary and Key Ranked Secondary End points and Changes from Baseline in DAS28-CRP Components at Week 12.
Figure 2. Mean Change from Baseline over a Period of 24 Weeks in the Core Components of the DAS28-CRP
Exploratory End Points
hsCRPを含まないexploratory endpointsは通常primary endpointと同様の方向を示した。DAS28-ESRに基づくremissionはfigure S6。CDAI remission@12wkはfigure S7。
Figure S7. Low Disease Activity and Remission According to CDAI, SDAI, and the Boolean Remission Over 24 Weeks (NRI)
Safety
24wkの期間を通してsAEの発生率、治療薬中止に至ったAE、sAEの数はUpaでABTよりも多かった(Table 3)。sAEはUpaで10件3.3%、ABTで5件1.6%。
Table 3. Adverse Events through Week 24.
MACE(nonfatal stroke)が1例Upa群で起きた(Section S4);過去に脳血管のアクシデントがあった人。VTEがUpaで2例;1例は高血圧とobesityがあり、過去に肺塞栓の既往があった人の肺塞栓(Section S5)。治療によらない急性死亡はABTでは最終投与から>70日、Upaでは最終投与から>30日と定義された。3例が死亡し、1例のtreatment emergent deathはUpaで、肺炎で入院した最初の入院で心停止、1例のnon-treatment emergent deathが各1例ずつ。これらの死亡はSection S6。
血液検査の平均はbaseline、全ての受診時において両群とも正常範囲内。より多くのGrade 3 or 4のHb↓、Ly↓がUpaでみられた。Grade 3の好中球減少は両群で同等の%。
Grade3のCK上昇、grade4のCK上昇がUpaでみられ、3例とも無症状。横紋筋融解症はなく、そのためにUpaを中止した者はいなかった。Grade3のALT上昇がUpaの2.6%、ABTの0例でみられた。Grade3のAST上昇がUpaで2.6%、grade4で0.3%。ABTではASTでgrade3が0.3%だった。Hy’s law criteria(薬剤性肝障害を疑う)を満たした患者はいなかった。
baselineからのラボの変化をTable 4に示す。24wkを通してLDL、HDLの平均変化はUpaでABTよりも多かった(s13)。LDL/HDL、TCH/HDLの変化において、24wを通して意味のある変化はなかった
<リウマトロジストのコメント>
ほぼJAK-1阻害薬のUpaはJAK1,2でシグナル伝達されるIL-6を強力に抑えることが想定されているにもかかわらず、CRPに基づいたDAS28-CRPをPrimary end pointとしていることが残念でした。しかも早さが苦手なABTとの比較で12wkで評価をしていることはsponsor、なかなか計算ぶかい。やはりJAK1/2阻害薬と抗IL-6阻害薬の評価はCDAIに基づいて行うべきではないでしょうか。
Figure 2でTJC、SJC、gVASでは差が見られませんね。CDAI寛解、CDAI-LDA、Boolean寛解、HAQ-DI寛解の割合でも24wkでは差がなかったようです。CRPだけは有意差がありますが。
より臨床的に重要な指標である関節所見やPatient reported outcomeでの優越性がないかぎり、安全性↓の懸念はovercomeできないように思いました。
sAEは10例 (3.3%) vs 5例 (1.6%)
重症感染症は3例 (1.0%) vs 1例 (0.3%)
日和見感染 4例 (1.3%) vs 1例 (0.3%)
DVTは2例 (0.7%) vs 0例 (0%)