皮膚科医Carlsonによる皮膚血管炎のレビュー②

皮膚科医Carlsonによる皮膚血管炎のレビューを勉強しています。

https://oiwarheumatology.hatenablog.com/entry/2020/07/01/000000

この度は後半です。英語が難しく？が多くてすみません。

Incidental vasculitis

血管炎に関連するその他の組織学的所見

直接免疫蛍光法

ANCA testing

鑑別診断 (pseudovasculitis)

皮膚血管炎症候群の組織

Figure 14. Incidental vasculitis

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基底膜癌の再切除の土台にある塞栓した動脈は内腔のフィブリン沈着、内膜肥厚、外膜・内膜におけるわずかなリンパ球浸潤を示す。

Incidental vasculitis

外傷や手術のようなプロセスによって形成される潰瘍病変では、好中球性の小型血管炎の変化を見つけることは稀でない(Figure 14)。これは偶然の血管障害であり、通常、原発性血管炎とは病歴や外傷、瘢痕や潰瘍の領域に限局した血管障害の局所の状態を比較することによって区別しうる。すなわち周囲の皮膚の血管は障害されていない［二次性血管炎の用語はそれが全身性疾患に続発する血管炎を表すため使用しない。例えば長期のSLEに合併するlupus vasculitis］。好中球性皮膚病［例、手掌の好中球性皮膚病（膿疱症性血管炎としても知られる）］も少数ではあるがLCVに似た好中球介在性の血管障害を呈しうる。これらの疾患で偶発的な血管炎病巣は典型的には皮膚のびまん性の好中球浸潤のなかの血管を侵す。真のLCVにおける血管自体を中心とした好中球浸潤とは異なる。

Other histological findings associated with vasculitis

全身疾患の皮膚血管炎の患者は病因や診断を示す血管炎とは別に同時にみられる組織所見を呈することもある。肉芽腫性皮膚炎、皮膚の好酸球増多、好中球増多のような(Table 3 and Figure 15)。好酸球性or ’red’ の血管外肉芽腫（好酸球を伴う柵状好中球性肉芽腫性皮膚炎）がCSSの四肢の丘疹、結節状病変に見られるかもしれない。早期の ’blue’ の血管外肉芽腫（柵状好中球性肉芽腫性皮膚炎）はリウマチ性血管炎とウェゲナー肉芽腫症の丘疹や結節性病変に見られることがある。皮下、皮内の嚢胞は細菌性扁桃腺炎にトリガーされた皮膚血管炎のケース、敗血症性血管炎においてもみられる。

Direct immunofluorescent studies

免疫複合体や最小限のIgG and/or C3が陰性であること、すなわちpauci-immune vasculitisはWG, CSS, MPAで期待される所見だ。血管壁や血管周囲のIgG, IgM, IgA and ⁄ or C3の沈着はクリオグロブリン結晶性血管炎のような免疫複合体介在性血管炎やCLAの多くのケースを特徴づける。直接免疫蛍光法によって最も共通してみられる血管の蛍光物質はC3であり、ついでIgM, IgA, IgGが続く。フィブリノゲンの血管沈着もよく見られる。免疫グロブリンのタイプと直接免疫蛍光法における沈着パターンには診断的な価値がある。IgA主体の沈着はHSPでみられるため（Figure 2）腎病変を評価すべき。基底膜ゾーンやケラチノサイトの核［生体内の抗核抗体に相当する］におけるIgGを主体とした免疫物質の沈着はLupus vasculitisのような膠原病性血管炎で見ることができる。蕁麻疹様血管炎の評価において基底膜ゾーンの免疫沈着は膠原病を有する低補体血症の患者にみられるかもしれない。さらにIgMの沈着はクリオグロブリン血症性血管炎やリウマトイド血管炎のような循環するリウマトイド因子やmonoclonalなIgM産生を有する血管炎のケースで容易に見られるかもしれない。

Anti-neutrophil cytoplasmic antibody testing

ANCAは小型血管炎の診断のための有用な補助的ツールとして確立された。さらにANCAの連続測定は疾患活動性を評価するためや再発リスクを予測するために使用できる。ANCA関連血管炎はWG, MPA, CSS、いくつかの薬剤関連血管炎を含む。しかしANCAは炎症性腸疾患や膠原病やその他の慢性炎症性疾患でも陽性となることがあり、またこれらの疾患が本当の血管炎を呈することもある。ANCAはperipheral ANCAとcytoplasmic ANCAに分かれ、p-ANCAはMPOやその他の抗原（例、lactoferrin, cathepsin）に対応し、MPA、CSSで見られる。c-ANCAはほとんどPR3で、WGに強く関連する。しかし、ANCAの存在は全身性血管炎の診断に十分ではない。なぜなら皮膚LCVの一部はANCA陽性と限局した皮膚病変を有することがあるからだ。ANCAは血管炎を真似する多くの全身性炎症性疾患や肺疾患では低いレベルで陽性となる。後者では、非典型的な直接免疫染色型が存在し、PR3とMPOに対する自己抗体を抗原特異的なELISA法で検査すると陽性になることは稀。

Differential diagnosis (pseudovasculitis)

血管炎の臨床所見は多彩で、診断は臨床と組織学的所見、画像とラボを合わせてなされるため、血管炎でない疾患が血管炎を真似することは稀ではない。皮膚のpseudovasculitisは皮膚血管炎に酷似した不均一な疾患の集まりであり、おおまかに出血性病変（点状出血、紫斑、斑状出血）を呈する疾患とリベド―・チアノーゼ・潰瘍・手指の壊死and/or壊疽のような血管閉塞に分けられる。

重複も稀ではないが、もしあるのであればひとつのメカニズムが優位だ。出血性のpseudovasculitisは血管壁の機能不全（incompetence不全）によるものであり、代謝物質の血管壁への沈着(アミロイド、カルシウム)や栄養障害（scurvy壊血病）、非血管炎性の炎症性紫斑（pigmented purpuric dermatitis沈着性紫斑性皮膚炎, arthropod節足動物？, ウイルスや薬剤性の反応）、血管壁とそれを支持する器質の変性（老人性・日光性紫斑）、感染微生物の血管への直接浸潤、凝固線溶系異常（血小板減少など）、血管壁の外傷。チアノーゼ様の塞栓のpseudovasculitisは血栓、塞栓や内膜の線維性肥厚（閉塞性内膜動脈炎）による血管の閉塞によるものであり、電撃性紫斑病やワーファリンによる壊死、抗ﾘﾝ脂質抗体症候群、心臓粘液腫、calciphylaxis、放射線性動脈炎のような様々な状況を含む。

Table 4にコモン、コモンでない、または稀なpseudovasculitisの病気をリストする。pseudovasculitisの診断は高い疑いをもって、常に血管炎の鑑別疾患のひとつであるべきだ。皮膚生検は真の血管からpseudovasculitisを鑑別するための非常に重要なステップである(Figure 9)；血管炎の組織学的エビデンスがない、とくに多くの箇所で生検しても陰性であれば、pseudovasculitisの直接的な評価と診断を行うべき。pseudovasculitisの可能性を上げるその他の所見として、重症の動脈硬化、心雑音、livedo racemosa、炎症マーカー陰性（血沈など）、異常な生活習慣（慢性アルコール症など）、画像検査における孤発性の血管病変（Figure 9）。

Table 4. Mimickers of cutaneous vasculitis (pseudovasculitis)

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Histology of cutaneous vasculitis syndromes

cutaneous leukocytoclastic angiitis

特発性CLAの診断はIgA主体の血管壁沈着、内臓病変、併存する全身性疾患、先行する感染症や薬剤の除外に基づく。生検では表層の皮膚叢を侵す小型血管の好中球性血管炎が見つかるであろう。直接免疫蛍光法は補体と免疫グロブリンの血管への沈着（典型的には小さな顆粒状のIgG, IgM, C3の沈着）を示すであろう。稀にCLAは硬結性紅斑のような中層～深部の皮膚の壊死性小静脈炎を示す。そして下腿の出血性の嚢胞のように（？）。これらの患者の一部 (<10%)は全身性疾患や腎臓病や消化器症状を呈する。これらの全身性血管炎の亜型を‘LCV with perivascular deposition of IgG ⁄ IgM with systemic involvement’（末梢血管のIgG/IgM沈着と全身性疾患を有するLCV）と分類することが提案された。

Henoch-Schö nlein purpura (IgA associated vasculitis)

IgA血管炎、HSPは皮膚血管炎の10%を占め、子供では最もコモンな血管炎（90%）である。生検では、ほとんどの患者が皮膚表層に限局する小型血管の好中球性血管炎を示すであろう。時に皮膚全層が侵されることもあるが。HSPの診断に高い感度と特異度を有する所見は限られており、IgA主体の血管沈着、および以下の臨床所見の2つ以上である：20歳以下、消化管症状（疝痛or血便）、上気道感染の先行、and/or血尿または腎生検におけるメサンギウム増殖性腎炎（IgA沈着の有無にかかわらず）。

Drug-induced vasculitis

皮膚血管炎の全てのエピソードの約1/5は薬剤性である（過敏性血管炎ともいう）。生検では表層の小型血管の好中球性 or リンパ球性血管炎を示すであろう。同時の組織内好酸球増多は薬剤が原因であることの手がかりである。

Urticarial vasculitis

慢性蕁麻疹を呈する患者の約20%は蕁麻疹様血管炎（UV）。UVの患者は有痛性の圧痛のある灼熱感または掻痒性の皮斑を有し、任意の皮膚の部位を侵し、>24hで<72h持続する皮斑を有する。なかには紫斑や色素沈着をが残す。UVの患者はLCVの病変を完全に呈するとは限らない；部分的な核破砕物あるいは血管のフィブリン沈着のいずれかが明らかであろう（Figure 10）。組織の好中球増多と直接免疫蛍光法でループスバンドテスト陽性であることは膠原病、しばしばSLEやSjogren症候群に関連するhypocomplementaemic UV低補体血症性蕁麻疹様血管炎であることを示唆する。

Infection-induced vasculitis

全ての感染症の微生物が血管炎発症に関連する（ウイルス、細菌、真菌、原虫、寄生蠕虫）。これらのケースに最もよく見られる皮膚の病因は皮膚の表層の血管を侵す小型血管の好中球性血管炎である。感染症関連のLCVは角層下の表皮内・表皮化の好中球性嚢胞、組織の好中球増多、IgA主体の血管沈着の頻度が高く、特発性CLAや薬剤性皮膚LCVと比べ比較的好酸球・リンパ球が少ない。

CLA.敗血症性血管炎は典型的には免疫複合体である小型血管の好中球性血管炎の亜型であり、感染性心内膜炎と敗血症によって引き起こされる。生検では小型血管と筋性血管の混合した血管炎であり、真皮・皮下組織の血管炎を伴うわずかな血管周囲のフィブリンやフィブリン血栓に関連し、核破砕物はないかあってもわずか；これらの所見が敗血症性血管炎と古典的CLAを区別するのに役立つ。

Cryoglobulinaemic vasculitis

クリオグロブリンの存在下で起きる皮膚血管炎はクリオグロブリン血管炎と分類される。HCV感染によるものか、稀ではあるが膠原病によるものである。ほとんどのケースで皮膚生検は皮膚表層と皮下組織の血管を同じ程度に侵す小型血管の好中球性血管炎を示す。これは好中球性筋性血管の血管炎（PAN様の血管炎）では稀。直接免疫蛍光法は血管の免疫グロブリン、おもにIgM and/or 補体の沈着を示す。

Connective tissue disease vasculitis

膠原病の二次性血管炎は生検で証明された皮膚血管炎と眼球・口腔乾燥、関節炎、皮膚硬化、日航過敏症、血清学的所見（ANA、RF、抗ﾘﾝ脂質抗体、抗DNA、抗Ro、抗La抗体を有する患者では考慮すべき。膠原病性血管炎はSLE、RA、Sjogrenではしばしば起きる。皮膚筋炎、強皮症、軟骨炎では頻度はより低い。一般に膠原病性血管炎はより広範な臓器障害がみられ、小型血管と筋性血管の混合した血管障害を来たす。細動脈と後毛細血管の細静脈がもっともよく侵され、紫斑、嚢胞性、小水疱水疱性病変、蕁麻疹、線条出血を呈する。皮膚潰瘍、結節、手指の壊疽、壊死性のlivedo racemosa、点状末端瘢痕や壊疽性膿皮症様の病変が存在すれば動脈の病変を疑うべき；これらの患者では臓器の血管炎を有する確率が高い。皮膚生検は小型血管がほとんどで、より低い頻度で筋性血管の好中球性血管炎が混合でみられ、典型的なCLAやPANを真似する病変を伴う。同じ組織標本内に小型血管と筋性血管の血管炎の併存がみられることは膠原病性血管炎の特徴。血管外の生検像は膠原病性血管炎の診断のカギとなりえる。例えば、SLEと皮膚筋炎でみられるinterface dermatitis界面皮膚炎、強皮症でみられる表皮and/or皮下脂肪織の硬化、リウマチ性血管炎やループス血管炎で見られる柵状好中球性肉芽腫性皮膚炎、SLEとSjogrenでみられる組織の好中球増多（好中球性蕁麻疹）。

ANCA+ PRIMARY SYSTEMIC VASCULITIS

皮膚血管炎の約5%が原発性全身性血管炎を有するであろう：ほとんどWG, CSS, またはMPA。組織学的に小型血管の好中球性血管炎がこれらの原発性全身性血管炎のもっとも目立つ所見であり、触知できる紫斑、肺出血、単神経炎and/or様々な程度の糸球体腎炎を呈する。ANCA、p-ANCA and/or c-ANCAがほとんどのケースで検出される。柵状の好中球性肉芽腫性皮膚炎を呈する患者の1/3~1/2が併存する原発性全身性血管炎を有する；小型血管の好中球性血管が同じサンプルにしばしば見られ、血管炎と肉芽腫性炎症との関連を示唆する。

Wegener’s granulomatosis

WGの15%未満が皮膚病をていする；しかしその50%までは経過中のどこかで皮膚病変を呈するであろう。WGには皮膚病変の3つのカテゴリーが存在する：

LCVによる触知できる紫斑、できない紫斑が皮膚病変を有するWGの60%で見られる。
中型血管に続発する皮下結節、潰瘍、手指梗塞（壊疽）が31%
好中球性and/or肉芽腫性炎症によって形成される多型性病変で、リウマトイド斑（肘に多い伸展側の壊死性の皮斑と結節）、壊疽性膿皮症様の潰瘍（悪性膿皮症としても知られる）、蕁麻疹、小水疱水疱性病変と歯肉肥厚（strawberry gingivitis）が17%.

WGの提唱される基準には生検像と気道の肉芽腫性炎症のsurrogate marker (浸潤影や空洞影)、組織で示された小型・中型血管の壊死性血管炎または生検と糸球体腎炎のsurrogate marker（尿蛋白、血尿）、and/or c-ANCAが含まれる。

Churg—strauss syndrome

CSSは喘息、通常成人発症であること、その他のアレルギー症状（アレルギー性鼻炎）、末梢血と組織の好酸球増多、全身性血管炎で特徴づけられる。皮膚生検は3つの広範なカテゴリーの変化を示し、一緒に観察されることもしばしばある。

紫斑、天井出血、斑状出血、livedo racemosa and/or 表層細静脈と細動脈の両方を侵す小型血管の好酸球が豊富な好中球性血管炎による出血性嚢胞性血管炎。より頻度は低いが、皮膚－皮下組織間or皮下組織における筋性血管の好酸球が豊富な動脈炎、または組織球が豊富な肉芽腫性動脈炎
表皮の好酸球増多による蕁麻疹様皮斑
しばしば頭髪部や四肢対称性の分布で見られる表皮・皮下組織の皮斑と結節。柵状好中球・肉芽腫性皮膚炎で作られ、好塩基性で変性したコラーゲン束の中の好中球の破片や豊富な好酸球、変性コラーゲン束を取り囲む好酸球顆粒・断片を伴う(‘red’ granulomas)。

Microscopic polyangiitis

MPAは血管外の肉芽腫や喘息を伴わない全身性の好中球性小型血管炎と定義される。MPAで見られる皮膚病変には触知できる紫斑と天井出血があり、3/4以上にみられる。残りでは線条出血、結節、手掌紅斑and/orリベド―がみられる。MPAの診断基準は肉芽腫性炎症の生検結果やそのsurrogate markers (肺空洞陰影、＞1ヶ月の陰影)がない事、好中球性小型血管炎の組織学的確認、and/or 免疫物質がないかほとんどない糸球体腎炎、生検で確認される2つ以上の臓器系の障害、または尿蛋白と尿潜血のようなsurrogate markerである。

Cutaneous polyarteritis nodosa

皮膚型PAN（CPAN）は圧痛のある結節、リベド―血管症、livedo racemosa、潰瘍、末端の壊疽and/or神経症を得チスル患者で疑われるべき。筋膜まで達する深い生検や切除生検が動脈が分枝するポイントで皮膚－皮下組織境界や皮下組織内のいずれかに存在する好中球性筋性血管炎を示すであろう。最近はCPANの臨床所見を示す2つの概念が記載されている。生検におけるリンパ球性動脈炎以外に。すなわち斑状動脈炎とリンパ球性血栓性動脈炎である。これらの血管炎の亜型は単に、潜在的に、または遅れて出現したCPAのステージを表しているのかもしれない。

結節状血管炎Nodular vasculitis (erythema induratum of Bazin)と血栓性静脈炎は臨床的または病理学的にCPANと見間違えられうる。結節状血管炎は分葉状の脂肪織炎、ほとんど細静脈と隔壁の静脈、稀に細動脈を侵す血管炎である。一方CPANは動脈の血管炎であり、隣接する皮下組織への炎症の波及はわずかである。静脈と動脈の血管炎を区別するために弾性組織の分布パターンと血管のシルエットが役立つ。静脈は丸い血管であり、内弾性板を欠く。平滑筋束と弾性繊維が混在したコラーゲンを有する。これに対し動脈は弾性線維の混在がほとんどない平滑筋線維の連続した輪を有する丸い筋性血管であり、無傷で断片化あるいは連続した内弾性板を有するであろう。

ｐｓ

EGPAの病歴・身体所見のreview