腎炎がほぼないSLEの集団で、腎炎を予測する因子＠ACR 2022

ABSTRACT NUMBER: 0540

Evaluation of Traditional Laboratory Markers as Predictors of Renal Flares: A Post-hoc Analysis of Four Phase III Clinical Trials of SLE

Sandra Jägerback1, Alvaro Gomez, et al.

Evaluation of Traditional Laboratory Markers as Predictors of Renal Flares: A Post-hoc Analysis of Four Phase III Clinical Trials of SLE - ACR Meeting Abstracts (acrabstracts.org)

Objective

全身性エリテマトーデス（SLE）患者において、腎病変は高い罹患率となり、腎フレアは長期予後不良の大きな要因である。ループス腎炎（LN）は、SLE患者の約10-20%に依然として末期腎臓病を引き起こす。免疫抑制剤治療にもかかわらず腎フレアを起こしやすい患者を同定し、個々の患者に適した治療を行うことが必要である。これを本研究の目標とした。

Methods

本研究では、BLISS-52試験（NCT01597622）、BLISS-76試験（NCT00410384）、BLISS Northeast Asia試験（NCT1597622）、BLISS-SC試験（NCT01484496）の4つのSLE患者に対するベリムマブの無作為化比較試験からプールされたデータを用いた。中等度から重度の疾患活動性を有するSLE患者が集められ、活動性のある重度のLNは除外基準であった。参加者は、非生物学的標準治療を受けており、belimumab静注療法（1mg/kgまたは10mg/kg、第4週）、belimumab静注用200mg、またはプラセボに割り付けられた。本試験の結果は再現性のある以下のいずれかで定義された腎フレアの発生とした；(i)蛋白尿の増加（baseline値が<0.2g/日の場合≧1g/日、0.2-1.0g/日の場合≧2g/日、>1gの場合baselineの>2倍）、（ii）蛋白尿、血尿、or 赤血球円柱を伴う血清Crの20％以上or 0.3mg/日の増加、（iii）蛋白尿or RBC castsを伴う新たな糸球体性血尿。Cox比例ハザード回帰モデルを用いた。次に、性、年齢、民族、BMI、臓器障害、ベースラインのSLE疾患活動性、過去の腎障害、baselineのPSN等価量、免疫抑制剤およびベリムマブの使用でモデルを調整した。

Results

平均年齢36.7歳，94％が女性，腎フレアは192例で起こり、中央値141日．腎臓病歴のある患者の割合は54.6％。単変量Cox回帰分析では、baseline時の低C3は腎フレアの発生リスク上昇と関連し（HR 2.6、95％CI：1.9-3.5、p＜0.001、Figure）、同様に抗dsDNA陽性も同様だった（HR 1.8; 95% CI: 1.3-2.6; p=0.001), 抗Sm抗体(HR 1.6; 95% CI: 1.1-2.5; p=0.022), 血漿Alb値 (HR: 0.9; 95% CI: 0.8-0.9; p< 0.001), および蛋白尿 (HR 1.5; 95% CI: 1.4-1.6; p< 0.001) も腎フレアに関連した。C4低値は、腎フレア発症とは関連しなかった。調整後解析においても、低C3、血漿Albおよび蛋白尿との関連は有意に保たれた。

Conclusion

baseline時のC3低値、血漿Alb、蛋白尿は、重症の活動性LNではない活動性SLE患者を含む臨床試験環境における腎フレアの発生と関連した。抗dsDNA、抗Sm抗体は未調整モデルにおいてのみ腎フレアと関連していたが。C3と抗dsDNAは腎SLEのサーベイランスに重要なマーカーとして知られているが、抗Smと血漿Albは腎フレアのマーカーとして確立されていない。これらの従来のバイオマーカーを補完する予測特性を調査することにはメリットがある。

2023/2/17、IXEの講演会でした

2023/2/17、IXEの講演会でした。ついつい不勉強なPsAの復習（＋自習）をまとめておきます。

・1本の指、Ray現象という。

https://www.dermatol.or.jp/uploads/uploads/files/guideline/PsAgl2019.pdf

・PsAの末梢はcsDMRDsの4割はcsDMRDsでいける。皮膚科でもMTXが使いやすい。CyAは皮膚に（掻痒に）良く効くが、内臓のAEs多い。PDE4iは内臓のAEs少ない（稀に肝障害）。皮膚科での継続率はPDE4iの方がCyAよりも高い傾向（p=0.10）。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36786158/

・イキセキズマブ（IXE）はヒト化（トシリズマブ同様、-ズマブだから）、セクキヌマブ（SEC）はヒト型の抗IL-17A抗体。ブロダルマブはヒト型の抗IL-17受容体A抗体。

・SPIRIT-H2H試験でbionaiveのPsAをIXE283vsADA283に割り付けたところ、Wk52のACR50+PASI100 (39% vs 26%, p<0.001), PASI100 (64% vs 41%, p<0.001)と各ARR＝13%、23%。ACR50は同等(49.8% vs 49.8%, p=0.924), enthesitis、dactylitis も同等。IXEによる改善は単剤でも同様で、Wk52のACR50+PASI100 (38% vs 19%, p=0.007)、PASI100のみ(66% vs 35%, p<0.001)。IXEのAEとして口腔カンジダに注意（2.5%vs1.1%）

https://ard.bmj.com/content/annrheumdis/79/10/1310.full.pdf

・有意な皮疹があればIL17阻害薬が好まれるかもしれない。

https://oiwarheumatology.hatenablog.com/entry/2022/10/07/125056

・ただし、関節炎の強いのはTNFiがよいか（ムチランス型とか）。あとIL23阻害（GUS、RIS）もPsAには継続率が高い(↓)

・西日本のレジストリで継続率を調査；Bioの継続率は全体的にみればTNFiの中（IFX vs ADA）、IL17のなか（SEC, IXE, BRO）で有意差はなし(Fig 2)。PsV（non-arthritis）がPsAよりも継続率が総じて高かったが（Fig 7-8）、グセルクマブ（GUS）ではこの関係が逆転しPsAで高かった（Fig 8g、p=0.16）。PsVの薬剤間ではIXEの継続率が高かったがPsAではGUS、RISが高かった。ただし、まだコホートが若く第2報の結果にも期待

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36786158/

・リサンキズマブRIS（ヒト化抗IL-23p19抗体）、GUS（ヒト型抗IL-23p19抗体）は実は、IL17A抗体でいうIXEとSECの関係と同じ。RISは今のところ継続率が高いが、これも第2報に期待。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36786158/

・Psoriasis（PsAは除外していないがPsVが主体と考えられる）におけるnetwork metaanalysisでは、PASI90-100はRIS、BROが強く、次いでIXE、GUSと続く。ADA、UST（ウステキヌマブ）は低い。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32600737/

※薬の整理

IL17A阻害

セクキヌマブ（ヒト化抗IL17A monoclonal抗体）；コセンティクス

イキセキズマブ（ヒト型抗IL17A monoclonal抗体）；トルツ

ブロダルマブ（ヒト型抗IL17A受容体monoclonal抗体）；ルミセフ

IL-23p19阻害

グセルクマブ（ヒト化抗IL-23p19 monoclonal抗体）；トレムフィア

リサンキズマブ（ヒト型抗IL-23p19 monoclonal抗体）；スキリージ

IL12/23阻害

ウステキヌマブ（ヒト型抗ヒトIL-12/23p40 monoclonal抗体）；ステラーラ

ASAS-EULAR recommendations for Axial SpA (2022 update

ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update

Ramiro S, et al.

ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update

Overarching principles

LoA (0–10) Mean (SD) % with score ≥8

A axSpA is a potentially severe disease with diverse manifestations, usually requiring multidisciplinary management coordinated by the rheumatologist. axSpAは、多様な症状を呈する重篤な疾患であり、通常、リウマチ専門医による集学的治療が必要とされる。

LoA 9.8 (0.4) (% with score ≥8, 100%)

B The primary goal of treating the patient with axSpA is to maximise health-related quality of life through control of symptoms and inflammation, prevention of progressive structural damage, and preservation/normalisation of function and social participation. axSpAの治療の第一の目標は、症状や炎症のコントロールを通じて、健康関連のQOLを最大化すること、構造的損傷の進行防止、機能および社会参加の維持・正常化である。

LoA 9.8 (0.5) (% with score ≥8, 100%

C The optimal management of patients with axSpA requires a combination of non-pharmacological and pharmacological treatment modalities. axSp患者の最適な管理には、非薬物療法と薬物療法を組み合わせることが必要。

LoA 9.8 (0.5) (% with score ≥8, 100

D Treatment of axSpA should aim at the best care and must be based on a shared decision between the patient and the rheumatologist. axSpAの治療は最善の治療を目指すべきであり、患者さんとリウマチ専門医の共同決定に基づくべき。

LoA 9.5 (1.8) (% with score ≥8, 97%

E axSpA incurs high individual, medical and societal costs, all of which should be considered in its management by the treating rheumatologist. axSpAは、個人的、医療的、社会的に高いコストがかかるため、治療するリウマチ専門医はそのすべてを考慮に入れて管理すべき。

LoA 9.5 (0.9) (% with score ≥8, 94%

Recommendations Level of evidence/grade of recommendation*

1 The treatment of patients with axSpA should be individualised according to the current signs and symptoms of the disease (axial, peripheral, extramusculoskeletal manifestations) and the patient characteristics including comorbidities and psychosocial factors. axSpA患者の治療は、現在の疾患の徴候や症状（体軸、末梢、筋骨格系外症状）、併存疾患や心理社会的要因などの患者特性に従って個別に行う必要がある。

LoE 5/D LoA 9.6 (0.8) (% with score ≥8, 97%

2 Disease monitoring of patients with axSpA should include patient-reported outcomes, clinical findings, laboratory tests and imaging, all with the appropriate instruments and relevant to the clinical presentation. The frequency of monitoring should be decided on an individual basis depending on symptoms, severity and treatment. axSpA患者の疾患モニタリングは、患者報告によるアウトカム、臨床所見、臨床検査、画像診断など、すべて適切な道具を用い、臨床症状との関連性を確認する必要がある。モニタリングの頻度は、症状、重症度、治療内容に応じて、個別に決定されるべき。

LoE 5/D LoE 9.5 (1.1) (% with score ≥8, 97%

3 Treatment should be guided according to a predefined treatment target. 治療は、あらかじめ設定された治療目標にしたがって行われるべき。

LoE 5/D LoA9.0 (1.2) (% with score ≥8, 85

4 Patients should be educated about axSpA and encouraged to exercise on a regular basis and stop smoking; physiotherapy should be considered. 患者はaxSpAに関する教育を受け、定期的な運動と禁煙を奨励し、理学療法を検討すべき。

LoE 2b /B (education, exercise) 5/D (stop smoking) 1a /A (physiotherapy) LoA 9.8 (0.5) (% with score ≥8, 100%

5 Patients suffering from pain and stiffness should use an NSAID as first-line drug treatment up to the maximum dose, taking risks and benefits into account. For patients who respond well to NSAIDs, continuous use is preferred if needed to control symptoms. 痛みやこわばりに悩む患者は、リスクとベネフィットを考慮した上で、第一選択薬としてNSAIDを最大量まで使用する必要がある。NSAIDsによく反応する患者については、症状をコントロールするために必要であれば、継続的に使用することが望ましい。

LoE 1a/A LoA 9.5 (0.8) (% with score ≥8, 97%

6 Analgesics, such as paracetamol and opioid-(like) drugs, might be considered for residual pain after previously recommended treatments have failed, are contraindicated, and/or poorly tolerated. パラセタモールやオピオイド系薬剤などの鎮痛剤は、以前に推奨された治療が失敗したり、禁忌であったり、忍容性が低い場合に、残存する痛みに対して検討されることがある。

LoE 5/D LoA 8.9 (1.4) (% with score ≥8, 79%

7 Glucocorticoid injections directed to the local site of musculoskeletal inflammation may be considered. Patients with axial disease should not receive long-term treatment with systemic glucocorticoids. 筋骨格系炎症の局所部位に向けたグルココルチコイド注射が考慮される場合がある。体軸型の患者は、全身性グルココルチコイドによる長期治療を受けてはならない。

LoE 2/B (injections) 5/D (long-term systemic GCs) LoA 9.6 (0.8) (% with score ≥8, 100%

8 Patients with purely axial disease should normally not be treated with csDMARDs; sulfasalazine may be considered in patients with peripheral arthritis. 体軸型のみの患者は、通常、csDMARDsによる治療を受けるべきではない。末梢性関節炎の患者には、スルファサラジンを考慮することができる。

LoE 1a/A (sulfasalazine, methotrexate) 1b/A (leflunomide) 4/A (other csDMARDs) 1a/A (sulfasalazine peripheral disease) LoA 9.6 (0.9) (% with score ≥8, 94%

9 TNFi, IL-17i† or JAKi‡ should be considered in patients with persistently high disease activity despite conventional treatments (figure 1); current practice is to start a TNFi or IL-17i†. 従来の治療にもかかわらず高い疾患活動性が持続する患者には、TNFi、IL-17i†またはJAKi‡を検討すべき（図1）；現在のプラクティスでは、TNFiまたはIL-17i†を開始することになっている。

LoE 1a/A LoA 9.2 (1.2) (% with score ≥8, 94%

10 If there is a history of recurrent uveitis or active IBD§, preference should be given to a monoclonal antibody against TNF¶ In patients with significant psoriasis, an IL-17i† may be preferred. 10 再発性ぶどう膜炎や活動性IBD§の既往がある場合は、TNFに対するモノクローナル抗体を優先すべき。有意な乾癬がある患者ではIL17阻害が好まれるかもしれない。

LoE 2b/B (uveitis, IBD) 1a/B (psoriasis) LoA 9.1 (1.8) (% with score ≥8, 97%

11 Absence of response to treatment should prompt re-evaluation of the diagnosis and consideration of the presence of comorbidities. 治療に反応しない場合は、診断の再評価と併存疾患の有無を検討する必要がある。

LoE 5/D LoA 9.5 (0.8) (% with score ≥8, 97%

12 Following a first b/tsDMARD failure, switching to another bDMARD (TNFi or IL-17i†)

or a JAKi‡ should be considered. 初回のb/tsDMARDの失敗後は、他のbDMARD（TNFiまたはIL-17i†）またはJAKi‡への切り替えを考慮すべき。

LoE 2b/B (TNFi after TNFi failure) 1b/A (IL-17i after TNFi failure) 5/D (all other switches) LoA 9.3 (1.1) (% with score ≥8, 88%

13 If a patient is in sustained remission, tapering of a bDMARD can be considered. 寛解が持続している場合は、bDMARD の漸減を検討することができる。

LoE 1a/B (TNFi), 5/D (IL-17i) LoA 9.1 (1.2) (% with score ≥8, 82%

14 Total hip arthroplasty should be considered in patients with refractory pain or disability and radiographic evidence of structural damage, independent of age; spinal corrective osteotomy in specialised centres may be considered in patients with severe disabling deformity. 難治性の疼痛や障害を有し、X線写真で構造的損傷が確認された患者には、年齢に関係なく、人工股関節全置換術を検討すべき。重度の障害性変形を有する患者には、専門施設での脊椎矯正骨切りを検討することができる。

LoE 4/C LoA 9.5 (0.8) (% with score ≥8, 97%

15 If a significant change in the course of the disease occurs, causes other than inflammation, such as a spinal fracture, should be considered and appropriate evaluation, including imaging, should be performed. 経過が著しく変化した場合は、脊椎骨折など炎症以外の原因を考え、画像診断を含めた適切な評価を行う必要がある。

LoE 5/D LoA 9.6 (0.9) (% with score ≥8, 97%

2021 ACR/vasculitis foundation ガイドライン for GCA & TAK (TAK version)

2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Giant Cell Arteritis and Takayasu Arteritis 

Maz et al. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34235884/

Table 4. Recommendations/statement for treatment (medical management and surgical intervention) in TAK

TAKにおける内科的・外科的治療の推奨・ステートメント

Medical management

Recommendation: For patients with active, severe TAK who are not receiving immunosuppressive therapy, we conditionally recommend initiating treatment with high-dose oral GCs over IV pulse GCs followed by high-dose oral GCs. (Very low)

推奨：免疫抑制療法を受けていない活動性の高い重症のTAK患者に対しては、条件付きで、高用量経口GCよりも、パルスGC静注後の高用量経口GCを開始することを推奨する。(非常に低い)

Recommendation: For patients with newly active, severe TAK, we conditionally recommend initiating treatment with high-dose GCs over low-dose GCs. (Very low to low)

推奨：新規の重症活動性TAKの患者に対しては条件付きで、低用量GCよりも高用量GCを開始する事を推奨する。(非常に低い～低い)

Recommendation: For patients with TAK who achieved remission while receiving GCs for ≥6–12 months, we conditionally recommend tapering off GCs over long-term treatment with low-dose GCs for remission maintenance. (Very low)

推奨：GC投与で6-12ヶ月以上寛解を維持しているTAK患者において寛解維持のために低用量GCで長期間治療を継続するよりもGCを減量中四することを推奨する。(非常に低い)

Recommendation: For patients with active TAK, we conditionally recommend the use of a non-GC immunosuppressive agent plus GCs over GCs alone. (Low

推奨：活動性TAKの患者において条件付きでGC単独療法よりも非GC免疫抑制療法を推奨する。(低い)

Recommendation: For patients with active TAK, we conditionally recommend the use of other non-GC immunosuppressive therapy over tocilizumab as initial therapy. 8, 10, 11, 12 Very low to low

推奨：活動性TAKの患者に対し、初期からのTCZよりも非GC免疫抑制療法の使用を推奨する。(非常に低い～低い)

Recommendation: For patients with TAK that is refractory to treatment with GCs alone, we conditionally recommend adding a tumor necrosis factor inhibitor over adding tocilizumab. 14 Very low

推奨：GC単独の治療に抵抗性のTAK患者においてTNF阻害薬の追加をTCZの追加よりも条件付きで推奨する。(非常に低い)

Recommendation: For patients with TAK and asymptomatic progression of a previously identified vascular lesion seen on imaging, without evidence of inflammation, we conditionally recommend continuing current therapy over escalating/changing immunosuppressive therapy. (Very low )

推奨：無症状で炎症反応も陰性であるが過去に画像検査で認めた血管病変の進行を認める患者において、免疫抑制療法を強化したり変えたりするよりも、現在の治療の継続を条件付きで推奨する。(非常に低い)

Recommendation: For patients with active TAK and critical cranial or vertebrobasilar involvement, we conditionally recommend adding aspirin or another antiplatelet therapy. (Low)

推奨：活動性TAKの患者で重症な頭蓋内あるいは椎骨脳底動脈病変がある場合、アスピリンやその他の抗血小板療法の追加を条件付きで推奨する。(低い)

Surgical intervention

Ungraded position statement: For any patient requiring surgical vascular intervention, the type and timing of intervention should be a collaborative decision between the vascular surgeon and rheumatologist.

未評定のポジションステートメント：血管外科的な介入を要する任意の患者において介入のタイプとタイミングは血管外科医とリウマチ科医との間の協議のうえ決定されるべき。

Recommendation: In patients with known TAK and persistent limb claudication without evidence of ongoing active disease, we conditionally recommend against surgical intervention. (Very low to low)

推奨：既知のTAK患者で四肢の持続性の跛行症状を有するが進行性の活動性の所見を有さない患者において、外科的介入をしないよう条件付きで推奨する。(非常に低い)

Recommendation: For patients with known TAK with worsening signs of limb/organ ischemia while receiving immunosuppressive therapy, we conditionally recommend escalating immunosuppressive therapy over surgical intervention with escalation of immunosuppressive therapy. (Very low)

推奨：既知のTAＫのため免疫抑制療法を受けているが、四肢や臓器の虚血所見が悪化する患者において、免疫抑制療法を強化しながらの外科的介入よりも、免疫抑制療法の強化を条件付きで推奨する。(非常に低い)

Recommendation: For patients with TAK with renovascular hypertension and renal artery stenosis, we conditionally recommend medical management over surgical intervention. (Very low to low)

推奨：既知のTAK患者で四肢の持続性の跛行症状を有するが進行性の活動性の所見を有さない患者において、外科的介入をしないよう条件付きで推奨する。(非常に低い)

Recommendation: For patients with TAK and stenosis of a cranial/cervical vessel without clinical symptoms, we conditionally recommend medical management over surgical intervention. (Very low to low)

推奨：臨床症状はないが頭蓋内、頚部の動脈狭窄を有するTAK患者において外科的介入よりも内科的治療を条件付きで推奨する。(非常に低い~低い)

Recommendation: For patients with TAK with worsening signs of limb/organ ischemia, we conditionally recommend delaying surgical intervention until the disease is quiescent over performing surgical intervention while the patient has active disease. (Very low to low)

推奨：四肢・臓器の虚血サインが悪化しつつあるTAK患者において、活動性がある最中に外科的介入を行うよりも、疾患が沈静化するまで外科的介入を遅らせる事を条件付きで推奨する。(非常に低い~低い)

Recommendation: For patients with TAK who are undergoing surgical intervention, we conditionally recommend the use of high-dose GCs in the periprocedure period if the patient has active disease. (Very low to low)

推奨：外科的介入を予定しているTAK患者において活動性があるのであれば周術期に高用量GCを使用する事を条件付きで推奨する。(非常に低い~低い)

Overview of treatment of TAK based on clinical and radiographic assessments

GCA version

oiwarheumatology.hatenablog.com

2021 ACR/vasculitis foundation ガイドライン for GCA & TAK (GCA version)

2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Giant Cell Arteritis and Takayasu Arteritis 

Maz et al. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34235884/

Table 3. 

Medical management
Recommendation: For patients with newly diagnosed GCA without manifestations of cranial ischemia, we conditionally recommend initiating treatment with high-dose
oral GCs over IV pulse GCs. (Very low to low)

推奨：脳虚血を伴わない新規診断のGCA患者には、条件付きでIVパルスよりも高用量経口GCによる治療の開始を推奨する。(非常に低い～低い)

Recommendation: For patients with newly diagnosed GCA with threatened vision loss, we
conditionally recommend initiating treatment with IV pulse GCs over high-dose
oral GCs. (Very low)
推奨：視力低下のおそれがある新規診断のGCA患者には、条件付きで、高用量GCよりもIVパルスGCによる治療開始を推奨する。(非常に低い)

Recommendation: For patients with newly diagnosed GCA, we conditionally recommend dosing oral GCs daily over an alternate-day schedule. (Low)

推奨：新規にGCAと診断された患者さんには、条件付きで、GCの経口投与を隔日で行うことよりも毎日の経口GCを推奨します。(低)

Recommendation: For patients with newly diagnosed GCA, we conditionally recommend initiating treatment with high-dose oral GCs over moderate-dose oral GCs. ( Very low to low)

推奨：新規にGCAと診断された患者には、中用量の経口GCよりも高用量の経口GCによる治療の開始を条件付きで推奨する。( 非常に低い～低い)

Recommendation: For patients with newly diagnosed GCA, we conditionally recommend the use of oral GCs with tocilizumab over oral GCs alone. (Low to high)

推奨：新規にGCAと診断された患者には、経口GC単独投与よりもトシリズマブとの併用の経口GC投与を条件付きで推奨する。(低～高)

Recommendation: For patients with GCA with active extracranial large vessel involvement, we conditionally recommend treatment with oral GCs combined with a non-GC immunosuppressive agent over oral GCs alone. (very low to low

推奨：頭蓋外大血管に活動性の病変を有するGCA患者に対して、経口GC単独投与よりも非GC免疫抑制剤との併用投与を条件付きで推奨する。(非常に低い～低い)

Ungraded position statement: The optimal duration of therapy with GCs for GCA is not well established and should be guided by the patient’s values and preferences. (Low to moderate)

未評定のポジションステートメント：GCAに対するGCの最適な治療期間は十分に確立されていないため、患者の価値観や嗜好を考慮する必要がある。(低～中)

Recommendation: In patients with newly diagnosed GCA, we conditionally recommend against the use of an HMG-CoA reductase inhibitor (“statin”) specifically for the treatment of GCA. (Very low)

推奨：新たにGCAと診断された患者には、GCA治療のためにHMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）を使用しないよう、条件付きで推奨する。(非常に低い)

Recommendation: For patients with GCA who have critical or flow-limiting involvement of the vertebral or carotid arteries, we conditionally recommend adding aspirin. (Very low to moderate)

推奨：椎骨動脈または頸動脈に重篤なまたは血流を制限する病変を有するGCA患者には、アスピリンの追加を条件付きで推奨する。(非常に低い～中程度)

Recommendation: For patients with GCA who experience disease relapse while receiving moderate-to-high–dose GCs, we conditionally recommend adding a non-GC immunosuppressive drug.  (†

推奨：中等量から高用量のGC投与中に疾患が再発したGCA患者には、非GCの免疫抑制剤を追加することを条件付きで推奨する。 (†

Recommendation: For patients with GCA who experience disease relapse with symptoms of cranial ischemia, we conditionally recommend adding a non-GC immunosuppressive agent and increasing the dose of GCs over increasing the dose of GCs alone. ( †

推奨：脳虚血の症状を伴う疾患再発を経験した GCA 患者に対しては、GC の単独増量よりも非 GC の免疫抑制剤の追加と GC の増量を条件付きで推奨する。( †

Recommendation: For patients with GCA who experience disease relapse with symptoms of cranial ischemia while receiving GCs, we conditionally recommend adding tocilizumab and increasing the dose of GCs over adding methotrexate and increasing the dose of GCs. ( †

推奨：GC 投与中に脳虚血の症状を伴う疾患再発を経験した GCA 患者に対しては、メトトレキサート の追加と GC の増量よりも、トシリズマブの追加と GC の増量を条件付きで推奨する。( †

Surgical intervention外科的介入
Ungraded position statement: For any patient requiring surgical vascular intervention for GCA, the type and timing of intervention should be a collaborative decision between the vascular surgeon and rheumatologist. (‡

未評価の見解： GCA のために外科的血管介入を必要とする患者については、介入の種類と時期を血管外科医とリウマチ専門医が共同で決定す るべきである。(‡

Recommendation: For patients with severe GCA and worsening signs of limb/organ ischemia who are receiving immunosuppressive therapy, we conditionally recommend escalating immunosuppressive therapy over surgical intervention with escalation of immunosuppressive therapy. (Very low to low)

推奨：重度の GCA で、四肢/臓器虚血の症状が悪化し、免疫抑制療法を受けている患者には、免疫抑制療法の強化を、免疫抑制療法を強化しながらの外科的介入よりも、条件付きで推奨する。(非常に低い～低い

Recommendation: For patients with GCA undergoing vascular surgical intervention, we conditionally recommend the use of high-dose GCs during the periprocedural period, if the patient has active disease. (Very low

推奨：血管外科手術を受けるGCA患者に対し、疾患が活発であれば、手術前後の期間に高用量のGCを使用することを条件付きで推奨する。(非常に低い

Clinical/laboratory monitoring
Recommendation: For patients with GCA in apparent clinical remission, we strongly recommend long-term clinical monitoring over no clinical monitoring. (Very low to low)

臨床的に明らかな寛解期にあるGCA患者には、臨床的モニタリングを行わないよりも、長期の臨床的モニタリングを行うことを強く推奨する。(非常に低い～低い)

Recommendation: For patients with GCA who have an increase in levels of inflammation markers alone, we conditionally recommend clinical observation and monitoring without escalation of immunosuppressive therapy. (Very low)

推奨： 炎症マーカーのみが上昇した GCA 患者には、免疫抑制療法を強化せずに、短期間での観察とモニタリングを行うことを条件付きで推奨する。(非常に低い)

Figure 1

Overview of treatment of GCA

TAK version 

oiwarheumatology.hatenablog.com

PsAのEULAR recommendations 2019

2019 EULAR recommendations for the pharmacological management of psoriatic arthritis, with levels of evidence, grade of recommendations and level of agreement.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32434812/

Overarching principles        Level of agreement, mean (SD)

A             Psoriatic arthritis is a heterogeneous and potentially severe disease, which may require multidisciplinary treatment.PsAは不均一な疾患であり、場合によっては重症になり、え多面的な治療を要するかもしれない。        LoA 9.9 (0.4)

B             Treatment of psoriatic arthritis patients should aim at the best care and must be based on a shared decision between the patient and the rheumatologist, considering efficacy, safety and costs.PsAの治療はベストなケアを目標とすべきであり、患者とリウマトロジストの共有された意思決定に基づくべきである。効果、安全性、費用を考慮したうえで。        LoA 9.8 (0.5)

C             Rheumatologists are the specialists who should primarily care for the musculoskeletal manifestations of patients with psoriatic arthritis; in the presence of clinically significant skin involvement, a rheumatologist and a dermatologist should collaborate in diagnosis and management.リウマトロジストはＰｓＡ患者の筋骨格の症状のprimary careを行うべきスペシャリストである。臨床的に重大な皮膚病変がある場合リウマトロジストは皮膚科医と診断と管理について協力すべきである。        LoA 9.8 (0.7)

D             The primary goal of treating patients with psoriatic arthritis is to maximise health-related quality of life, through control of symptoms, prevention of structural damage, normalisation of function and social participation; abrogation of inflammation is an important component to achieve these goals.PsAの患者を治療する基本的なゴールは症状のcontrol、構造は下位の予防、機能の正常化と社会参加を通して、健康関連ＱＯＬを最大限にすることである。これらのgoalを達成するために炎症の排除は重要な要素となる。                LoA 9.9 (0.4)

E            In managing patients with psoriatic arthritis, consideration should be given to each musculoskeletal manifestation and treatment decisions made accordingly.PsA患者の管理では筋骨格症状の各を考慮すべきであり、治療決定もそれに応じて決められるべき。    LoA 9.9 (0.3)

F              When managing patients with psoriatic arthritis, non-musculoskeletal manifestations (skin, eye and gastrointestinal tract) should be taken into account; comorbidities such as metabolic syndrome, cardiovascular disease or depression should also be considered.PsA患者を管理する際、非筋骨格（皮膚、目、GI）も考慮に入れられるべき。代謝性疾患、心血管系疾患やうつ症状も考慮されるべき。    LoA 9.8 (0.6)

Recommendations

Lebel of evidence (LoE), Grade of recommendtion (GoR), Level of agreement (LoA), mean (SD)

1. Treatment should be aimed at reaching the target of remission or, alternatively, low disease activity, by regular disease activity assessment and appropriate adjustment of therapy.治療は寛解、代替的にLDAをターゲットとすべきである。治療は定期的な疾患活動性の評価と適切な治療の調整によってなされるべき。

LoE 1b, GoR A, LoA 9.4 (1.0)

2. Non-steroidal anti-inflammatory drugs may be used to relieve musculoskeletal signs and symptoms. NSAIDsは筋骨格のサインと症状を緩和させるために用いられてよい。

LoE 1b, GoR A, LoA 9.6 (0.8)

3. Local injections of glucocorticoids should be considered as adjunctive therapy in psoriatic arthritis*; systemic glucocorticoids may be used with caution at the lowest effective dose†.局所のステロイド注射はPsA患者の付加的な治療として考慮されるべき。全身性ステロイドは有効な最小量で注意深く用いてもよい。

LoE 3b* 4†, GoR C, LoA 9.5 (1.1)

4. In patients with polyarthritis, a csDMARD should be initiated* rapidly†, with methotrexate preferred in those with relevant skin involvement*. 多関節炎の患者ではcsDMARDは速やかに開始されるべき。皮膚病変がしっかりある患者においてはMTXが好まれる。

LoE 1b*, 5†, GoR B, LoA 9.5 (0.8)

5. In patients with monoarthritis or oligoarthritis, particularly with poor prognostic factors such as structural damage, high erythrocyte sedimentation rate/C reactive protein, dactylitis or nail involvement, a csDMARD should be considered. 単関節炎や少数関節炎の患者では特に構造的破壊やESR･CRP上昇、指趾炎、爪病変のような予後不良因子を有する場合、csDMARDを考慮すべき。

LoE 4, GoR C, LoA 9.3 (1.0)

6. In patients with peripheral arthritis and an inadequate response to at least one csDMARD, therapy with a bDMARD should be commenced; when there is relevant skin involvement, an IL-17 inhibitor or IL-12/23 inhibitor may be preferred. 末梢性関節炎を有する患者で少なくとも一つのcsDMARDで改善が得られない場合、bDMARDを開始すべき。有意な皮膚病変がある場合はIL17阻害かIL12/23阻害が好まれるかもしれない。

LoE 1b, GoR B, LoA 9.4 (1.1)

7. In patients with peripheral arthritis and an inadequate response to at least one csDMARD and at least one bDMARD, or when a bDMARD is not appropriate, a JAK inhibitor may be considered. 末梢性関節炎の患者で少なくとも一つのcsDMARDと少なくともbDMARDで改善が十分でない場合、またはbDMARDの使用が適切でない場合、JAK阻害薬が考慮されてよい。

LoE 1b, GoR B, LoA 9.2 (1.3)

8. In patients with mild disease* and an inadequate response to at least one csDMARD†, in whom neither a bDMARD nor a JAK inhibitor is appropriate*, a PDE4 inhibitor may be considered. 軽症*で、かつ少なくとも一つのcsDMARD†で効果不十分の患者ではbDMARDやJAK阻害薬が適切でない場合*に限りPDE4阻害薬を考慮してもよい。

LoE 5* 1b†, GoR B, LoA 8.5 (1.9)

9. In patients with unequivocal enthesitis and insufficient response to NSAIDs or local glucocorticoid injections, therapy with a bDMARD should be considered.明白な付着部炎を有する患者でNSAIDや局所ステロイド治療が効かない患者ではbDMARDを考慮すべき。

LoE 1b, GoR B, LoA 9.3 (0.9)

10. In patients with predominantly axial disease which is active and has insufficient response to NSAIDs, therapy with a bDMARD should be considered, which according to current practice is a TNF inhibitor; when there is relevant skin involvement, IL-17 inhibitor may be preferred. 脊椎を主に侵す患者で、NSAIDで効果不十分な場合はbDMARD、現在のプラクティスではTNF阻害薬を考慮すべき。有意な皮疹があればIL17阻害薬が好まれるかもしれない。

LoE 1b, GoR B, LoA 9.7 (0.6)

11. In patients who fail to respond adequately to, or are intolerant of a bDMARD, switching to another bDMARD or tsDMARD should be considered*, including one switch within a class†. bDMARDに十分に反応しない患者や耐用できない患者ではその他のbDMARDやtsDMARDへの変更を考慮すべき*。クラス内スイッチでもよい†。

LoE 1b*, 4†, GoR C, LoA 9.5 (1.2)

12. In patients in sustained remission, cautious tapering of DMARDs may be considered. 持続寛解の患者では慎重なDMARDの減量を考慮してもよい。

LoE 4, GoR C, LoA 9.5 (0.9)

（LUNAR試験のPost Hoc解析）Ｂ cell depletionの深さと期間は治療効果に関係する

RituximabのLNに対するRCT、LUNAR試験は失敗に終わったと理解していますが、その後のPost hoc解析で、面白いことが分かったようです。

Peripheral Blood B Cell Depletion after Rituximab and Complete Response in Lupus Nephritis.

Gomez Mendez LM, Cascino MD, Garg J, Katsumoto TR, Brakeman P, Dall'Era M, Looney RJ, Rovin B, Dragone L, Brunetta P.

Clin J Am Soc Nephrol. 2018 Oct 8;13(10):1502-1509.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30089664/

Introduction

ループス腎炎(LN)では、糸球体に免疫複合体が蓄積され、補体が活性化され、炎症反応が開始される[1,2]。ケモカインに誘引されたB細胞は血液循環から腎臓に移動し[3]、尿細管間質で集簇する[4,5]。これらのリンパ球の集合体は、高B細胞活性化因子（BAFF）の環境を醸成し、B細胞は局所抗原に応答してクローン拡大やsomatic hypermutationを起こす[4-6]。このプロセスは、間質の炎症とダメージのサイクルを永続させ、その程度は腎不全への進行と関連する[7]。B細胞をターゲットとした治療は、血清中の免疫複合体や腎臓のリンパ球集簇塊を減少させることにより組織ダメージを抑制する可能性があり、LNに使用することが魅力的である[8,9]。リツキシマブ（RTX）は、CD20+ B細胞を除去するキメラ型抗CD20 monoclonal Abである。LNにおいてRTXを評価した試験、LUNAR試験はLNの治療に対するRTXの最大のRCTであったが、末梢血中のB細胞を目標値の20個/mlまで減少させたにもかかわらず、RTXの有効性を高めることはできなかった[10]。LNのmodel mouseやSLE患者におけるRTXの効果をさらに検討した結果、RTXは末梢血B細胞の完全あるいは長期の減少を必ずしも全例でもたらしていないこと、リンパ組織B細胞の減少も不完全であることが明らかになった[11-21]。不完全な末梢血B細胞の減少は、SLE患者におけるRTXに対する反応性の欠如と関連しており[20]、末梢血や腎尿細管における不完全なB cell depletionの欠如は、LNにおけるRTXの効果を減弱する可能性があると仮定される[22]。LUNAR試験は、B cell depletionの動態をしたするまたとない機会を提供しうる。LUNARの参加者は、RTX投与後の末梢血B細胞減少の程度と期間にばらつきがあり、これらの末梢血B細胞減少の指標は、complete responseの達成率の上昇に関連するという仮説を設定した。

Materials and Methods Participants and Setting

LUNAR試験（Clinicaltrials.gov ID NCT00282347、登録日2006/1/24）[10]には、2006.1月~2009.1月までUSAとLatin Americaの52施設からLN患者144人が登録された。参加者は16-75歳で、ACR基準に基づくSLEの診断を受け、ANA陽性の既往があり、腎生検で確認されたLN class III or IV（単独またはclass Vの合併）とUPCR >1が条件とされた。生検でglomerular sclerosisが＞50％の患者、eGFRが<25ml/分の患者は除外。参加者は、RTX（n=72）、placebo（n=72）に無作為に割り付けられた。RTXを投与された参加者のみが評価され、誤ってRTXを投与されたplacebo群の参加者1名も含んだ。少なくとも300日間のCD19測定が完了していない5例を除外し、合計6例を解析対象とした。LUNAR試験プロトコルは、IRBの承認を受け、Helsinki宣言に準拠した。参加者は書面で同意した。

Treatment Protocol

治療protocolの参加者は、1、15、168、182日目にRTX1gを投与された。MMFは3g/日で維持された。1日目と3日目にmPSL 1gを投与された。参加者は15、168、182日目にRTX前にmPSL100mgを投与された。経口PSNは、Aspreva Lupus Management Study試験（23）と同様に、1日0.75 mg/kgから開始し、16週目までに10 mg/dに漸減された。参加者は合計 78 週間追跡された。

B Cell Measurements

ルーチンの4色フローサイトメトリー分析が、試験開始1カ月間は約2週間ごとに、52週目までは4週間ごとに、78週目までは12週間ごとに実施された。血液サンプルは、TruCount Abso lute Count チューブに入れた Becton Dickinson MultiTEST 試薬を用いて4種類の蛍光標識抗体でインキュベートし、製造元のprotocolに従って FACSCalibur で分析した。データ解析はFACSCaliburとBecton Dick inson MultiSET softwareで行った。

Clinical Definitions and Laboratory Measurements

末梢血B cell depletionの定義には、LUNAR protocolの定義（CD19＜20 cells/ml）、SLEにおけるRTXの初期の第1相試験のカットオフ値（CD19＜5 cells/ml）（16、17）、より厳格で探索的な定義（CD19数=0/ml）（以下「complete peripheral depletion」）が使用されました。ネフローゼ症候群は、baselineのAlb<3g/dl、baselineのUPCR≥3.5mg/mgと定義。RTXのピーク値は、RTX投与30分後に測定された。これらの解析では、RTXのピーク値は、投与された4回の輸液のうち達成されたRTXの全体での最高値と定義された。

Study End Points

これらの解析におけるcomplete responseは、24時間採尿によるUPCRが<0.5mg/mg、血清Crが正常、またはbaselineで正常だった場合baselineから15％増加したものと定義された。LUNAR試験のcomposite primary endpointでは、これらのUPCRとCrの項目に加え、inactive sediment（尿RBC<5/hpf）が満たされなければならなかった。今回の解析では、尿沈渣は測定のmissing dataがあった事、および尿沈渣が長期的な腎outcomeの予測因子にならないことを示す最近のデータ（24、25）から、complete responseの定義に含めないこととした。尿沈渣を含めたとしても、今回の結果に定性的な影響はなかった（Supplemental table 1）。complete responseは52週目と78週目に評価された。初回complete responseまでの時間もendpointに含めた。

Statistical Analyses

母集団におけるbaselineデータの差は、t検定、Fisherの正確検定、またはMann-Whitney U検定 を適宜用いた。事象発生までの時間の解析にKaplan-Meier生存解析を使用した。complete peripheral depletionの指標とcomplete responseの関連性を推定するために、Logistic回帰を使用した。complete peripheral depletionの達成に最も密接に関連する変数を特定するために、complete peripheral depletionをアウトカムとする単変量Logistic回帰モデルで、変数を個々に評価した。転帰と有意に関連する変数（P<0.05）のみを多変量Logistic回帰モデルに入れた。評価した変数は、complete peripheral depletionが達成された人と達成されなかった人で有意に異なるbaselineの特性、B cell depletionに重要なbaselineの単球レベル（26,27）、LNの期間、人種、RTXのピークレベル等。78週目のUPCRやCrの欠測は、7人について60日前までの値を繰り上げて代入した。解析は、STATA 14.2 soft ware（Stata Corporation, College Station, TX）を用いて行われた。両側P値<0.05を統計的に有意とした。

Results

Table 1. 

Achievement of Complete Peripheral Depletion

68人全員が86日以内にCD19<20 cells/mlを、182日以内に<5 cells/mlを達成した（Supplemental figure 1、A and B）。53名（78%）の参加者が365日以内に末梢血のcomplete depletion（0 cells/ml）を達成した（Table 1）。365日後に初めて末梢血のcomplete depletionを達成した参加者はいなかった。参加者が初めてcomplete peripheral depletionを達成した内訳は、RTXの初回注入後にすぐ達成したのが8人（12％）、2回目が24人（35％）、3回目が5人（7％）、4回目が16人（24％）、達成しなかったのが15人（22％）。complete peripheral depletionを達成した参加者は，平均 eGFR（79 vs 58 ml/分，P=0.02），C3 中央値（69 vs 59 mg/dl，P=0.03）， 平均血清Alb（2.8 vs 2.1 g/dl，P<0.001 ）が有意に高く，baselineで抗Sm陽性の傾向（32% vs 7%，P=0.05），RTXの高いピーク値（456 vs 386 mg/ml，P=0.05）傾向があった．complete peripheral depletionを達成した参加者は、UPCRも低く（3.3 vs 5.2mg/mg；P=0.008）、baseline時のネフローゼ症候群も少なかった（28% vs 73%；P=0.002 ）（Table 2）。

Table 2. Comparison of baseline characteristics of patients from the LUNAR trial treated with rituximab who achieved complete peripheral depletion versus those who never achieved complete peripheral depletion

Figure 1. A larger percentage of participants from the LUNAR trial who achieved complete peripheral depletion (n = 53) achieved complete response at week 52 and at week 78, compared to participants who did not achieve peripheral depletion (n = 15).

Complete Peripheral Depletion and Achievement of Complete Response

68人の参加者は、52週目と78週目の両方の評価で完全なデータを有していた。CD19<20 cells/mlまたは<5 cells/mlの達成はcomplete responseを達成した患者を区別することができなかった（Supplemental table 2→略）。complete peripheral depletionを達成した21人（40％）が52週目に、25人（47％）が78週目にcomplete responseを示した（Figure 1）。Logistic回帰では、complete peripheral depletionの達成は、78週目のcomplete responseのオッズを増加させ（unadjusted odds ratio [OR]、5.8; 95％CI、1.2-28；P＝0.03）。参加者がcomplete peripheral depletionに留まった期間の中央値は、52週目まで64日（IQR、12～143）、78週目まで71日（IQR、14～158）であった。34人（50％）の参加者は中央値（71日）よりもcomplete peripheral depletionが長く続き、中央値よりもcomplete peripheral depletionが短い34人（50％）と比較して、78週目のcomplete responseの達成率が高かった（unadjusted OR 4.1；95％CI、1.5-11；P=0.008）（Table 3↓）。complete peripheral depletionの期間および達成度はいずれも、52週目のcomplete responseと有意に関連しなかった（Supplemental table 3）。末梢血complete depletionまでの期間とcomplete responseの達成 全参加者（n=68）において、末梢血complete depletionは中央値182日（IQR, 80-339）で達成された（Figure 2A）。complete responseを達成した被験者（n=27）では、達成までの期間中央値は170日（IQR, 109-254）であった（figure 2B）。Logistic回帰では、末梢血complete depletionの達成に30日遅れるごとに、78週目のcomplete responseの可能性は低くなった（unadjusted OR、0.89；95％CI、0.81〜0.98；P=0.02）（Table 3）。B cell depletionの遅れは、52週目のcomplete responseと有意な関連はなかった（Supplemental Table 3→略）。

Table 3.

Variables that Associate with Complete Peripheral Depletion

complete peripheral depletionと関連する変数 以下のbaseline変数は、complete peripheral depletionをアウトカムとした単変量Logistic回帰で個々に解析された：年齢、性別、eGFR、C3、C4、UPCR、Alb、単球、リンパ球、LNの期間、人種、抗Sm陽性、ネフローゼ症候群。さらに評価した変数は、RTXのピーク値。多変量Logistic回帰では、baselineのネフローゼ症候群の状態、baselineの抗Sm抗体陽性、およびRTXのピーク値は、complete peripheral depletionの達成と有意に関連していることが判明した（Table 4）。

Discussion

我々は、RTX投与後、LUNAR試験参加者はperipheral B cellの減少は多様であることを示し、減少の程度と期間が大きいほどcomplete responseと関連するという仮説を立てた。complete peripheral depletionの達成とその期間の延長、達成までの期間が短い事はすべて、78週目のcomplete responseと関連するが、52週目のcomplete responseとは関連しないことが明らかにされた。すべての参加者が、LUNAR試験protocolの定義であるB cellの減少<20 cells/ml、およびSLEにおけるRTXの初期の試験で用いられた定義 <5 cells/mlを達成した[16, 17]。したがって、これらのB細胞減少の定義は、complete responseを達成した人とそうでない人の区別に有用ではなかった。78週目の奏功を考慮すると、今回の結果は我々の仮説をほぼ支持するものであったが、complete peripheral depletionの指標と52週目のcomplete responseとの関連は見出せなかった。ＬＮで完全な効果を得るには、Ｂ cell depletionに52週以上が必要なのかもしれない。complete peripheral depletionを達成した患者では、complete response率は52週目から78週目まで上昇したが、不完全なdepletionであった患者では、complete response率は52週目から78週目まで下降した。これは、最初の免疫学的障害からの腎臓の治癒まで時間がかかることの現れと考えられる。また、マウスモデルではリンパ組織や腎尿細管間質におけるB細胞は、RTXによるＢ cell depletinに抵抗性であることが示されている[6,11-13]。Peripheral B cell depletionは、B細胞がリンパ系組織に移動するのを阻止することにより、標的組織におけるB細胞の負荷を減少させると考えられている[8]。このプロセスは、腎臓のin situのB細胞および形質細胞の数をcomplete responseに必要な程度まで低下させるために、比較的長い時間を必要とする場合がある。peripheral depletionが不完全な場合、B細胞はより迅速にこれらのリンパ組織に再増殖し、78週目に観察されたcomplete responseの減少の原因となっている可能性がある。complete peripheral depletionの達成は明らかに有益であるにもかかわらず、complete peripheral depletionを達成した被験者の半数以下しかcomplete responseを達成できなかった。自己反応性病原性B細胞は、末梢のB細胞を十分に除去しても、リンパ系構造、腎尿細管間質、骨髄などの保護された微小環境に残存している可能性がある[6,11-13]。これらの細胞はルーチンに測定することができないので、腎臓の傷害を継続させる自己免疫活性を継続させるかもしれない[4,5]。また、BAFFの大幅な増加など、RTXの意図しない作用があり、自己反応性B細胞の生存を促進し、RTXの効果を制限する可能性がある[28]この仮説は現在、Synergetic B-cell Immodulation in SLE (Clinicaltrials.gov identifier NCT 02284984, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02284984?term=02284984&draw=2&rank=1)で検証されている。この試験は、RTXに続いてBAFF阻害剤であるベリムマブを投与する概念を実証した研究。LUNAR試験では、生検を繰り返し行う必要がなかったため、炎症が継続していることが蛋白尿の継続の原因であるかどうかは、断定できない。SLEのB細胞減少を促進する治療薬は、参加者全体のB細胞減少プロファイルをより均質にし、LNに対する有効性を高める可能性がある。Obinutuzumabは最近開発されたCD20に対するII型mAbで、RTXと比較して、nonapoptotic B cell–killing mechanismとantibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)活性が改善された[29-32]。Obinutuzumabは、慢性リンパ性白血病において、RTXよりも末梢血やリンパ組織で大きなB細胞減少をもたらすことが示さている[32]。リンパ節におけるB cell depletionが増加することから、Obinutuzumabは腎臓のin situにおいてもBcell depletionの増加を達成できる可能性がある。

The Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Obinutuzumab Compared With Placebo in Participants With Lupus Nephritisは、増殖性LN患者を対象に、Obinutuzumabまたはplaceboとミコフェノール酸およびステロイドのバックグラウンド療法のいずれかに無作為に割り付ける第II相試験（Clinicaltrials.gov ID NCT01905943）で、B cell depletionが大きくなると反応率が高まるという仮説の検証を目指して行われている試験である。

多変量Logistic回帰モデルにより、発症時にネフローゼ症候群がないこと、RTXのピーク値が高いことが、末梢血complete depletionと関連することが示唆された。SLE患者は、RA患者と比較して、達成できるRTXレベルが有意に低い。これは、蛋白尿のないSLE患者でも同様であり、RTXの内在化が進み、Igの異化が進んだためと考えられる[33]。さらに、膜性腎症によるネフローゼ症候群の患者におけるRTXのt1/2は、RAと比べ有意に減少している[34,35]。RTXで治療されたネフローゼ症候群の患者は、ネフローゼ症候群を引き起こした元の診断に関係なく、RTXの尿中濃度が高いことが分かっている[36,37]。膜性腎症では、375mg/m2を毎週4回投与するRTXレジメンは、1gを15日間隔で2回投与した場合と比較して、より長期間にわたって高いRTX濃度が得られ、B cell depletionが改善した[34,35]。これらの知見はLN患者、特にネフローゼ症候群を併発した患者が、より深い末梢血B cell depletionを達成するためには、RTXをより長期間投与する必要があり、その結果、RTXの効果がより高まる可能性があることを示唆している。LUNAR試験で観察されたピーク値のばらつきを理解し、それがネフローゼ症候群と関連しているかどうかを調べるには、より詳細な薬物動態試験が必要である。またbaselineの抗Sm抗体陽性は、complete peripheral depletionと関連していた。抗SmはSLEで最も特異的な抗体であり、より重篤な症状や予後不良と関連している[38-40]。なぜこのような関係が見出されたのかは不明であるが、もし後続の研究でもこの関係が再現されるのであれば、さらなる調査が必要であると思われる。

本研究の限界はRCTのpost hoc解析であり、多重検定の統計的補正が行われていないことだ。この試験に使用されたflow-cytometoryは、閾値が ＜5 cells/mlにおける妥当性は内的に検証されておらず、この<5では精度が低い可能性がある。フォローアップの期間は78週目までとされた。重要なことは、RTXはLNに使用することは承認されていないことである。要約すると、本研究は、LNにおけるRTX投与後の末梢血B cell depletionにはばらつきがあり、peripheral depletionの程度と期間が大きくなれば、またcomplete peripheral depletionまでの期間が短いと、78週目のcomplete responseに関連するという仮説を支持するものである。

結論として、RTXとミコフェノール酸の併用療法は、従来のflow-cytometoryによる最も厳格なB cell depletionの定義では、一様なB cell depletionを達成することができず、このことがLUNAR試験で認められた効果の低さに寄与している可能性がある。我々は、末梢血のB cell depletionを強化することで、LNのB cell depletionの薬剤を用いることで転帰が改善される可能性があると仮定する。これは、RTXとベリムマブなどの他の薬剤との併用、RTXの薬物動態の深い理解による代替投与法の開発、またはObinutuzumabなどの新しい治療法の使用によって達成できる可能性がある。

＜リウマトロジストのコメント＞

勉強になったことは、以下の3点です。

• incompleteなB cell depletion (CD19<5) ではCRを予測できない。complete depletion (CD19=0) の達成をもってしても52週目のCRを予測できず、78週目になってやっと予測できる。
• complete depletion (CD19=0)を達成しても短期間ではだめで(CR 30%)、71日以上を達成すればCR 70%を得ることができる。
• complete depletion (CD19=0)に関連する臨床的な因子は多変量解析で、ネフローゼ (OR 0.12)、抗Sm抗体 (OR 13.8) のみ。

今日も論文に感謝。

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