Brodalumab (ルミセフR)のPsAに対する唯一のRCTです。
Brodalumab, an anti-IL17RA monoclonalantibody, in psoriatic arthritis.
Mease PJ, et al.
N Engl J Med 2014;370(24):2295-306.
Background
Methods
活動性PsAをbrodalumab (140 or 280 mg sc) or placeboに無作為に割り付けた。Day 1 およびweeks 1, 2, 4, 6, 8, and10に投与した。Week 12において研究への参加を中止しなかった患者はopen-label brodalumab(280 mg)、2週間毎を投与された。The primary end pointは12週時のACR 20。
Results
無作為割り付けされた168例のうち (bro 140-mg群, 57例、280-mg群 56例, プラセボ55例), 159例がdouble-blind phaseを完了し、134例が40週のopen-label extensionを完了した。12週時にbro 140-mg and 280-mg groups群はプラセボ群と比べ有意に高いACR 20を有した (37% [P= 0.03] and 39% [P= 0.02] vs.18%); またACR50も高かった (14% [P= 0.05] and 14% [P= 0.05] vs.4%)。ACR70については差がなかった。同じ程度の改善は過去に生物製剤の投与を受けた患者においても、受けなかった患者においても見られた。bro140-mg and 280-mg groupsの24週時, ACR 20改善率は51%、64%であったが、placeboからOpen-labelにスイッチした患者では44%であった; 改善はweek 52まで持続した。12週時において副作用はbro 3%、placeboの2%に起きた。
Conclusions
BrodalumabはPsA患者において有意に改善率を上げた。副作用を評価するためにはより長期で大規模な研究が必要。
＜批判的吟味＞
1．論文のPICOは何か？
・抗TNF、抗IL12/23の治療は各2、3ヶ月のwashoutを要すこと。
・リツキシマブや抗IL17治療を受けたことがある患者は除外。
・他の除外基準は最近の感染症（28日以内の活動性感染症）、8週間以内の重症感染症、再発性感染症、メジャーな慢性炎症性疾患や膠原病、臨床的に有意な全身性疾患、過去5年以内の悪性腫瘍の既往(ただしin situの子宮頸癌、in situの乳管癌、成功的に治療されたメラノーマ以外の皮膚癌を除く)。結核の陰性結果（または予防投薬）を必須条件とした。
I： 12週間のDBRCT＋5年までのopen-labelextension trialにおいて、bro 140 mg or 280 mg or placeboの皮下注に1:1:1に割り付けられた。これらはday 1 and at W 1, 2, 4, 6, 8,and 10に投与された。
・12週時に参加を中止しなかった患者は残りの研究期間の間、open-label brodalumab 280mg/2 weeksを投与された。
・改善しなかった患者においても疼痛や関節症状に対するﾚｽｷｭｰは24週以降になるまで許可されなかった。しかし、NSAIDsはフレアを治療するために使用できた。
※プロトコールの図 (SUPPLEより)
O：第1エンドポイントはwk12のACR 20。第2の効果の評価法はACR 50とACR 70。個々のACR component、CDAI、DAS28、dactylitis (20の指趾におけるにおける指全体の腫脹、付着部炎。個々のACR componentは圧痛関節数or疼痛関節数、腫脹関節数、患者の疾患の全般評価、患者の関節痛の全般評価、医師の疾患活動性の全般評価、HAQ-DIの反応、CRP値、ESR。（略）
過去の生物製剤に基づいて予め決められたサブグループ解析はキーとなる効果のエンドポイントについて行われた。
安全性のendpointはAEs、重症のAEs (CTCAE、v 4.036に基づく重症度評価)、興味のある副作用、検査の評価、バイタルサイン、Broに対する抗体。
2．ランダム割付けされているか？ ■ランダム（ 詳細不明 ）、隠蔽化も不明
・Randomizationは過去の生物製剤の有無と全体重 (≤100 kg vs. >100 kg)で層別化された。
・各の層でa permuted-block designを用いてAmgen representativesにて作成された。
3．Baselineは同等か？ ■差がない
結果に影響を与える可能性のある因子は全て検討されているか？
●検討されている
4-1．ITT解析か？
4-2．結果に影響を及ぼすほどの脱落があるか？
→全ての患者の転機がOutcomeに反映されている。ITT解析・脱落は不明ながら、脱落すればNon-responderとするルール、Non-responder imputationなので問題ないと考えます。
5．マスキング（盲検化）されているか？
マスキング（盲検化）されているのは誰か？
→記載はないが、おそらく患者と治療実施者と思われます。
6．症例数は十分か？
■結果に有意差がある →症例数は十分 →サンプルサイズは？●計算されている
□時間軸に垂直な指標
追跡期間＝（ 12wks ）
介入群の発生率＝a／(a+b)＝21/57 or 22/56=37% or 39%=＝EER
対照群の発生率＝c／(c+d)＝10/55 = 18%＝CER
RR＝EER／CER＝（ 2.03 or 2.17 ）
RRR＝1－RR＝（ -1.03 or -1.17 ）
ARR＝EER-CER=19% or 21%
NNT＝1／ARR＝（ 6 or 5 ）→140mgならNNT@12wk=6、280mgならNNT@12wk=5
＜論文とSupplより入手した有効性データ＞
|
@12w
|
Bro 140 mg
|
Bro 280 mg
|
p
| |
|
ACR20
|
18% (10/55)
|
37% (21/57)
|
39% (22/56)
|
0.03/0.02
|
|
ACR50
|
4%
|
14%
|
14%
|
0.05/0.05
|
|
ACR70
|
0%
|
5%
|
5%
|
NS
|
|
@24w
|
pl to Bro 280
|
Bro 140/280
|
Bro 280/280
|
|
ACR20
|
44
|
51
|
64
|
|
ACR50
|
20
|
33
|
33
|
|
ACR70
|
0
|
14
|
9
|
|
@52w
|
pl to Bro 280
|
Bro 140/280
|
Bro 280/280
|
|
ACR20
|
50
|
71
|
56
|
|
ACR50
|
38
|
47
|
27
|
|
ACR70
|
14
|
22
|
7
|
＜安全性データ＞
Table 3. 12週時の副作用
・上気道炎は4/55 (7%) vs 13/112 (12%)
・死亡なし。肺炎の記載なし。
・Depressionは0
Supplementary Table S6.
Open-label phase (W12 to W52)の間の患者報告による有害事象
・ここは比較がないExtended report
・Infectionが18/156 (12%)；肺炎の記載なし
・12-52wのDepressionの発生が7/156 (4.5%)
・52週間ずっと280mgを投与された51例のうち5例がDepression (10%)
＜リウマトロジストのコメント＞
日本のBrodulmabの投与量は210mgなので、140と280の間くらいと考えます。
12週の有効性はPlaceboに比べ有意に高いACR20/50達成率を有しました。 Open-labelではありますが、24wで ACR20 6割、ACR50 3割、ACR70 1割でした。52wでも概ね 6/3/1割でした。
安全性は、12wで差なし。Infectionでまとめられていて、肺炎などの詳細は不明です。
52wずっと280mgを投与された51例中5例(10%)がDepressionを来しております。
